Torstaimeetingit-sivulle

Oulun Yliopisto/OYS
Sisätautien klinikka
2.3.2000
Pertti Kuusela

D-vitamiini

Esiintyminen:

D-vitamiini kuuluu rasvaliukoisiin vitamiineihin (ADEK). Se on sekä ravinnosta saatava että elimistön itsensä tuottama vitamiini. Ihon 7-dehydrokolesterolista syntyy UV-valon vaikutuksesta D3-vitamiinia (kolekalsiferolia), jota saadaan myös ravinnon mukana erityisesti rasvaisesta kalasta. D2-vitamiinia (ergokalsiferolia) saadaan ravinnon mukana kasvikunnan tuotteista mm. kasviksista ja erityisesti joistakin sienistä kuten keltavahveroista.

Ihon D3- ja ravinnon D2-vitamiinit yhdistyvät verenkierrossa ja kulkeutuvat maksaan, jossa ne 25-hydroksyloidaan. Syntyvä metaboliitti on 25 (OH)D-vitamiini (25-hydroksikolekalsiferoli), joka on D-vitamiinijohdoksista määrällisesti tärkein. Tämän jälkeen 25 (OH)D-vitamiini kulkeutuu verenkierron mukana munuaisiin, jossa se 1-hydroksyloidaan. Syntyvä 1,25(OH)2D-vitamiini (1,25-dihydroksikolekalsiferoli; kalsitrioli) on D-vitamiinijohdoksista metabolisesti aktiivisin.

Aineenvaihdunta:

Ihon D3-vitamiini ja ravinnon D2-vitamiini yhdistyvät ja hydroksyloituvat kahdesti synnyttäen kalsitriolin. Maksan 25-hydroksylaation jälkeen 25 (OH)D-vitamiini erittyy osittain sapen mukana suoleen ja palaa enterohepaattisen kierron kautta uudelleen metaboliaan. 25(OH)D-vitamiinin synteesiä ei säädellä merkittävästi ja siksi veren 25(OH)D-pitoisuuden mittaus on erinomainen D-vitamiinistatuksen indikaattori. Tämän jälkeen 25(OH)D 1-hydroksyloidaan munuaisissa ja näin syntyvä kalsitrioli on metabolisesti n. 100x aktiivisempi kuin 25(OH)D-vitamiini.

Munuaisten 1-hydroksylaatio on tarkan säätelyn alainen - PTH ja hypofosfatemia lisäävät sitä - hyperfosfatemia puolestaan vähentää sitä. Kalsitrioli vähentää tuotantoaan myös negatiivisen feed back:n kautta, mahdollisesti myös kalsium vähentää suoraan 1-hydroksylaasin aktiivisuutta.

D-vitamiinijohdokset liikkuvat verenkierrossa sidottuina kantajaproteiiniin (DBG= D vitamin binding globulin).

Fysiologinen säätely:

D-vitamiinilla on spesifinen reseptori (VDR), jonka affiniteetti D-vitamiinijohdoksille vaihtelee, affiniteetti 1,25(OH)2D:hen on 1000x verraten 25(OH)D:hen, 25(OH)D:n pitoisuus on 100x verrattuna 1,25(OH)2D:hen. Normaalisti 25(OH)D:n ei ole merkittävä D-vitamiinivaikutusten välittäjä, mutta myrkytystilanteessa 25(OH)D:llä on myös suoraa vaikutusta.

D-vitamiinin tumareseptoreiden määrä vaihtelee huomattavasti riippuen solutyypistä ja kudoksesta. Erityisen runsaasti niitä esiintyy mm. suoliston limakalvoilla, munuaiskudoksessa, luustokudoksessa ja lisäkilpirauhaskudoksessa. VDR on ns. transkriptiotekijä, joka säätelee geeniexpressiota. Eräs VDR:n geenidefekti tulee esille riisitautina (D-vitamiiniriippuvainen, tyyppi II). D-vitamiinijohdokset säätelevät DVR:n avulla geeniexpressiota kussakin kohdesolussa/kudoksessa mm. suoliston limakalvolla D-vitamiini säätelee aktiivista, transsellulaarista kuljetustapahtumaa duodenumin alueella lisäten kalsiumin ja fosfaatin imeytymistä. Osin imeytyminen tapahtuu passiivisen, parasellulaarisen mekanismin avulla koko ohutsuolen alueella.

Viitearvot:

Luotettavin D-vitamiinivarastojen indikaattori on 25(OH)D-pitoisuus, tosin joidenkin sairauksien yhteydessä määritetään myös 1,25(OH)2D-pitoisuus. Pitoisuudet ovat matalimmillaan talvella ja talven jälkeen. Viitearvot vaihtelevat myös maattain.

Suomi/OYS:
- 25(OH)D-pitoisuus 28-104 nmol/l syksyllä ( n=20), ja 19-94 nmol/l keväällä (n=22)

USA:
- normaali arvot 25-130 nmol/l

USA: 1,25(OH)2D
- normaali arvot 36-144nmol/l

Saantisuositukset:

- kasvukauden aikana 200ky/vrk
- 20-60-vuotiaat 200ky
- gravidat ja imettävät 400ky
- >60-vuotiaat 400ky
- aktiivisilla vanhuksilla lisä 400ky/vrk; lokakuu->huhtikuu
- laitosvanhuksilla 600-800ky/vrk ympärivuotisesta
- lisät annetaan D-vitamiinina tai monivitamiinivalmisteina

Osteoporoosi:

Seniiliä osteoporoosia esiintyy sekä miehillä että naisilla yli 70v iässä. Aiheuttajina mm. estrogeenin puute ja varhainen D-vitamiinin puute (25(OH)D < 37nmol/l ), joka johtaa sekundaariseen hyperparatyreoosiin ja lopulta osteoporoosiin. Muina aiheuttajina mahdollisesti kehittyvä D-vitamiiniresistenssi suolen alueella ja munuaisten 1-hydroksylaation estyminen

D-vitamiinin puutostilat:

Vitamiinin puutoksen etiologia on varsin moninainen. Sitä aiheuttavat mm. riittämätön saanti tai synteesi, kiihtynyt poistuminen, erilaiset entsyymidefektit (1- ja 25-hydroksylaasit) ja D-vitamiiniresistenssi.

Käytännössä syitä ovat mm. vähäinen auringonvaloaltistus, puutteellinen ravitsemus, suolen malabsorptio, enterohepaattisen kierron katkeaminen, maksan ja munuaisten vajaatoiminnan aiheuttamat entsyymidefektit, resistenssi, ja lääkeaineiden aiheuttamat mekanismiltaan vaihtelevat puutostilat.

Riisitauti ja osteomalasia:

D-vitamiinipuutos esiintyy lapsilla riisitautina ja aikuisilla osteomalasiana. Sairauksissa luun mineralisoituminen häiriintyy - mineralisoiva aines puuttuu ja orgaaninen luuaines jää jäljellä. Riisitaudissa todetaan röntgenologisia muutoksia erityisesti kasvavien luiden luutumistumakkeissa ja rustossa.

Riisitaudin tyypillisiä oireita ovat mm. tetania, pitkien luiden taipuminen kävellessä, patologiset murtumat, helminauha kostokondraalinivelissä, pitkien luiden epifyysilaajentumat ja osittain luutumaton metafyysi.

Osteomalasialle tyypillisiä oireita ja löydöksiä ovat mm. diffuusi luukipu, joka paikantuu lonkkien seutuun, patologiset murtumat ja lantion deformiteetit.

Riisitaudin ja osteomalasian diagnostiikkaa:

- epifyysi- ja metafyysimuutokset, Milkman-Looserin pseudofraktuurat, pajunvitsamurtumat, subperiosteaalinen resorptio liittyen sekundaariseen hyperparatyreoosiin, S-Ca, S-Pi, S-AFOS, dU-Ca, S-25(OH)D ovat pienentyneet ja S-PTH suurentunut
- diagnostinen 1,25(OH)D2-määritys. Se on riisitaudissa suurentunut tai normaali.
- osteomalasiassa luubiopsia/histomorfologinen määritys

Riisitaudin ja osteomalasian hoito:

Varsinaisessa D-vitamiinin puutoksessa käytetään itse D-vitamiinia, vaikea-asteisessa puutoksessa alkuun 50 000ky/vrk, 1-2vk:n ajan, sitten 50 000ky/vk, myöhemmin annos ad. 10 000-20 000/vk, ja varastojen normalisoiduttua jatkossa 800ky/vrk.

D-vitamiini- resistenssissä ja 1-hydroksylaasin defekteissä hoitona:

Alfakalsidoli (Etalpha) alkuun 1-2 m g/vrk, myöhemmin 0.5-2.O m g/vrk. Vaihtoehtoisesti voi

käyttöä dihydrotakysteroli (Dygratyl), jota alkuun 1-2mg/vrk ja myöhemmin 0.2-0.6 mg/vrk.

Riisitaudin ja osteomalasian hoito:

Edellisiin liittyvän hypokalsemian hoitona 10% Ca-glukonaatti i.v. ja tarv. Mg2+, hypokalsemian pitkittyessä alfakalsidoli (Etalpha), 2000 ky/vrk l kk:n ajan. Tämän jälkeen D-vitamiini suositusten mukaisesti ja Ca2+ p.o. 50mg/kg/vrk 4-6 annoksena 2vk:n ajan.

Riisitaudin ja osteomalasian hoidon seuranta:

D-vitamiinilääkityksen yhteydessä 25(OH)D ja AFOS-seuranta ja 1,25(OH)2D edellisten lisäksi, jos alfakalsidoli/dihydrotakysteroli lääkitys. Muutoin Ca2+-kontrolloidaan 3-6kk välein sekundaarisessa hyperparatyreoosissa.

D-vitamiinin puutostilat:

1-hydroksylaation defektit:

D-vitamiiniriippuvainen riisitauti tyyppi I:

- harvinainen, autosomaalinen, resessiivinen, kongenitaalinen sairaus
- sekundaarinen hyperparatyreoosi liittyy sairauteen

D-vitamiiniresistenssi:

D-vitamiiniriippuvainen riisitauti tyyppi II:

- johtuu VDR:n mutaatiosta
- viallinen reseptori ei toimi transkriptiotekijänä
- resistenssi 1,25(OH)2-D:lle
- S-25(OH)D normaali
- S-1,25(OH)2-D suurentunut

D-vitamiiniresistenssi:

Hypofosfateeminen riisitauti:

- harvinainen, X-kromosomissa dominantisti periytyvä
- vikageeni (PEX) X-kromosomin p 22.1-22.2 tai kromosomin 12 p 13 alueilla
- aiheuttaa solukalvojen endopeptidaasin synteesin defektin

Onkogeeninen osteomalasia:

- D-vitamiiniresistenttiä hypofosfateemista riisitautia muistuttava taudin tila
- 50-60v iässä
- harvinainen
- kasvaimien yhteydessä: prostata- ja mamma-Ca:t

Renaalinen osteodystrofia:

Yleinen taudintila johtuen krooniseen munuaisen vajaatoimintaan liittyvästä 1-hydroksylaatio estymisestä, josta seurauksena 1,25(OH)2D:n puute. Oireina mm. hypokalsemia ja hyperfosfatemia. Hoitona D-vitamiini, joskin vaarana vajaatoiminnan riskin lisääntyminen.

D-vitamiinin puutostilat:

Lääkeaineiden aiheuttamat:

- kolestyramiini ja kolestipoli aiheuttavat suolen malabsorption
- epilepsialääkkeet aktivoivat sytokromi P 450 seurauksena metaboliittien väheneminen
- isoniatsidi -> 25-hydroksylaation estyminen
- ketokonatsoli-> 1-hydroksylaation estyminen
- fenytoiini -> resistenssin kehittyminen

D-vitamiini-intoksikaatiot:

Ekso- ja endogeeninen D-vitamiini-intoksikaatio:

Eksogeeninen D-vitamiini-intoksikaatio

D-vitamiini-intoksikaatiossa 25(OH)2D on korkea >200nmol/l ja 1,25(OH)2D on koholla. Suuret >40 000 ky/vrk annokset aiheuttavat hyperkalsemian/hyperkalseemisen kriisin, joka johtuu imeytymisen lisääntymisestä ja luun resorptiosta. Intoksikaation saattavat aiheuttaa myös 1-asemaan hydroksyloituneet vitamiinivalmisteet, jolloin 1,25(OH)2D on lievästi koholla.

Hoitona glukokortikoidit, jotka vähentävät kalsiumin imeytymistä suolesta ja bifosfonaatit, jotka vähentävät luun resorptiota.

Endogeeninen D-vitamiini-intoksikaatio:

Sarkoidoosissa ja muissa granulomatoottisissa sairauksissa granulooman makrofaagit syntetisoivat lisääntyneen 1-hydroksylaasi aktiivisuuden takia runsaasti kalsitriolia, joka aiheuttaa intoksikaation. Hoitoina mm. UV-altistuksen välttäminen, D-vitamiininiukka dieetti, glukokortikoidit ja bifosfonaatti.

Kirjallisuutta:

Bennett J.C., Plum F., Gill G. N., Kokko J. P. , Mandell G. L., Ockner R. K. and T. W. Smith, toim. Cecil Textbook of Medicine. Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo: W.B. Saunders Co., 1996.( s. 1-2233)

Berg J.P. and E. Haug. Vitamin D: A Hormonal Regulator of the cAMP Signaling Pathway. Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology 1999; 34(5): 315-323.

Daniel P. B. Walker W. H. and J. F Habener. Cyclic amp signaling and gene regulation. Annu Rev. Nutr. 1998; 18: 353-383.

DeLuca H. F. The vitamin D story: A Collaborative Effort of Basic Science and Clinical Medicine. FASEB J. 1988; 2: 224-236.

Feldman D, Glorieux F.H. and J.W, Pike edit. Vitamin D. San Diego: Academic Press Ltd, 1997, s. 1-1285.

Jones G., Strugneli S. A and H. F. DeLuca. Current Understanding of the Molecular Actions of Vitamin D. Phys. Rev. 1998; 78 ( 4).- 1193-1231.

Lindsay R. and P. J. Meurnier, edit. Osteoporosis International. Update Vitamin D/Calcium 1998; 8(suppl. 2): 1-51.

Pelkonen, O. ja H. Ruskoaho, toim. Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim, 1998, s. 663-664.

Pfahl M. and F. Chytil. Regulation of metabolism by retinoic and acid and its nuclear receptors. Annu. Rev. Rev. 1996; 16: 257-283.

Wood R.J. and J. C. Fleet. The Genetics of Osteoporosis: Vitamin D Receptor Polymorphisms. Annu. Rev. Nutr.1998; 18:233-258.

Välimäki M., Sane T. ja L. Dunkel, toim. Endokrinologia. Hämeenlinna: Kustannus Oy Duodecim, 2000, s. 1-736.

www.bn.com. (laaja valikoima tieteellistä ja muuta kirjallisuutta)