Torstaimeetingit-sivulle

Oulun Yliopisto/OYS
Sisätautien klinikka
9.3.2000
Leena Huhti
 

LÄÄKEHOIDON ONGELMAT MUNUAISTEN VAJAATOIMINNASSA


Suurin osa lääkkeistä poistuu elimistöstä munuaisten kautta, joten lääkkeiden sivuvaikutukset ovat yleisiä munuaisten vajaatoimintaa (MVT) sairastavilla. MVT:ssa lääkkeiden käyttöön liittyy erityisongelmia, jotka ennen kaikkea johtuvat lääkkeen vähentyneestä erittymisestä virtsaan. Lääkkeiden aiheuttamien munuaishaittojen riskiä lisäävät erityisesti dehydraatio ja munuaisten hypoperfuusio. Lääkehoitoon liittyvät ongelmat lisääntyvät munuaisten vajaatoiminnan edetessä ja potilailla, joilla on myös muita hoidettavia sairauksia. Tulehduskipulääkkeet ovat edelleen eniten ongelmia aiheuttava lääkeryhmä.

Munuaistoiminnan mittaaminen

Munuaistoiminnan arvioinnin tulee perustua glomerulusten suodatusnopeuden (GFR) määritykseen. GFR määritetään yleensä joko kreatiniinipuhdistumana tai isotooppimenetelmällä. Seerumin kreatiniinipitoisuus on karkea munuaistoiminnan mittari, eikä sovellu munuaistoiminnan mittaamiseen luotettavasti iäkkäillä, tai tiloissa joissa lihasmassa on pienentynyt (immobilisaatio, reuma, lihassairaudet). Seerumin kreatiniinipuhdistuman laskentakaava (Cockroft & Gault, 1976) johtaa näissä tilanteissa oikeampaan arvioon:

Ccr = 1,2 (140 – ikä (v)) x paino (kg)
                    S-krea (m mol/l)

Munuaisten vajaatoiminnan ja farmakologisen vaikutuksen suhde

Vaikutus imeytymiseen, jakautumiseen ja metaboliaan

Vaikea-asteisessa MVT:ssa mahan haponeritys vähenee, mikä voi vaikuttaa eräiden lääkeaineiden imeytymiseen. Toisaalta dialyysipotilailla ajoittainen haponerityksen lisääntyminen voi muuttaa aiemmin vallinneita imeytymisolosuhteita. Uremiassa ohutsuolen limakalvomuutokset voivat edelleen huonontaa imeytymisolosuhteita.

Lääkkeen jakautumiseen elimistössä vaikuttaa oleellisesti sitoutuminen plasman proteiineihin. Vain sitoutumaton osa on aktiivista ja vaikuttaa kohteessa. Monet uremiassa retentoituvat aineet voivat kilpailla proteiiniin sitoutumisessa. Lääkkeen pitoisuus voi vaihdella hemodialyysihoidossa olevilla, koska toistuva heparinisaatio lisää proteiiniin sitoutumisessa kilpailevien vapaiden rasvahappojen määrää. Malnutritio ja proteinuria johtavat hypoalbuminemiaan, jonka merkitys on kuitenkin vähäisempi kuin sitoutumisesta kilpailevien aineiden. Eräiden lääkkeiden jakautumista elimistössä säätelee myös niiden sitoutuminen kudosten proteiineihin. Esim. digoxiinin ja furosemidin sitoutuminen vähenee uremiassa, jolloin vapaan fraktion osuus suurenee.

Kaikissa metabolisissa tapahtumissa voi esiintyä häiriöitä uremian yhteydessä, mutta tällä ei ole suurta merkitystä lääkkeiden kumuloitumiselle. Joidenkin lääkeaineiden (allopurinoli, nitrofurantoiini) farmakologisesti aktiivisia metaboliitteja voi kertyä elimistöön kliinisesti merkittäviä määriä. Uremia voi aiheuttaa huomattavia muutoksia myös lääkkeiden vaikutuskohteessa. Pienetkin lääkeannokset voivat vaikuttaa voimakkaasti keskushermostoon ja lisätä uremian oireista ainakin väsymystä ja sekavuutta. Tetrasykliini vaikuttaa katabolisesti, mikä voi korostaa uremian biokemiallisia häiriöitä. Insuliinista 50% metaboloituu munuaisissa, joten annoksia on MVT:ssa pienennettävä. Antibioottien kalium- ja natriumsuolat tuovat elimistöön runsaasti kyseisiä elektrolyyttejä. Esim. suurten G-penisilliiniannosten käyttöön voi liittyä hyperkalemia.

Vaikutus elimistöstä poistumiseen

Vesiliukoiset lääkkeet voivat erittyä sellaisenaan munuaisten kautta. Useimmat lääkeaineet kuitenkin metaboloituvat joko aktiivisiksi tai inaktiivisiksi yhdisteiksi ennen erittymistään. Lääkeaineen munuaispuhdistuma riippuu glomerulusten suodatuskyvystä ja/tai tubulaarisesta kuljetuksesta, joka voi olla aktiivista tai passiivista reabsorptiota taikka aktiivista sekreetiota.

Glomeruluksissa suodattuvan lääkeaineen määrä riippuu proteiiniin sitoutumisesta, molekyylikoosta ja varauksesta sekä nefronien määrästä. Pienikokoiset, sitoutumattomat ja ionisoitumattomat lääkeaineet suodattuvat glomeruluksissa vapaasti. Mannitoli ja monet röntgenvarjoaineet erittyvät täysin, aminoglykosidit lähes täysin glomerulusfiltraation kautta. Nämä lääkkeet kumuloituvat elimistöön nopeasti kun GFR pienenee.

Tubulaarisella kuljetusmekanismilla on rajoittunut kapasiteetti toisin kuin glomerulusfiltraatiolla, mutta vain huomattavasti vähentynyt munuaiskudoksen määrä suurentaa siitä riippuvien aineiden veripitoisuuksia. Plasman proteiineihin vahvasti sitoutuneet lääkeaineet (esim. furosemidi 95%, NSAID 98%) erittyvät pääasiassa aktiivisen tubulaarisen sekreetion kautta. Eräät lääkeaineet, kuten litium, suodattuvat glomeruluksissa ja imeytyvät aktiivisesti tubuluksissa. Näiden aineiden erittyminen virtsaan on riippuvainen intratubulaarisesta virtauksesta ja erittymistä voidaan lisätä tehostamalla diureesia.

Lääkkeiden annostelu munuaisten vajaatoiminnassa

Tavoitteena on terapeuttisen lääkepitoisuuden saavuttaminen joko kerta-annosta pienentämällä tai annosväliä pidentämällä. Kerta-annosta pienennetään kun lääkkeen terapeuttinen leveys on pieni (esim. aminoglykosidit, digoxiini). Annosteluväliä pidennetään käytettäessä lääkkeitä, joiden puoliintumisaika on pidempi kuin normaali annosteluväli. Pääsääntöisesti on syytä antaa normaali alkuannos, koska MVT:ssa tasapainotilan saavuttaminen kestää pidempään kuin normaalisti. Käytännön hoidossa on perehdyttävä valmiisiin annostelutaulukoihin ja käytettävä pitoisuusmittauksia, kun käyttökelpoinen menetelmä on olemassa. Dialyysipotilaan lääkkeet annostellaan vaikean MVT:n mukaisella annoksella. Aineet, jotka sitoutuvat vain vähän plasman proteiiniin, joilla on pieni jakaantumistilavuus ja molekyylikoko ja jotka dialysoituvat hyvin kalvojen läpi, on annettava potilaalle dialyysihoitokertojen jälkeen. Esim. aminoglykosidit annetaan yleensä tavanomaista pienempinä annoksina vain dialyysin jälkeen kun taas joistain antibiooteista annetaan pieni ylimääräinen annos dialyysin jälkeen. Rasvaliukoisten ja kudoksiin sitoutuvien lääkkeiden poistuminen elimistöstä dialyysin yhteydessä on merkityksetöntä. Tieto monen lääkkeen dialysoituvuudesta tunnetaan yhä puutteellisesti.

Lääkehoito

Tulehduskipulääkkeet

Munuaisverenkierron heikentyessä angiotensiini II:n (AT II) eritys lisääntyy, minkä seurauksena munuaisverisuonet supistuvat ja glomerulusfiltraatio vähenee. Tämän kompensaationa verisuonia laajentavien prostaglandiinien eritys munuaisissa lisääntyy. Kyseinen suojamekanismi pettää tulehduskipulääkkeiden vaikutuksesta. Prostaglandiineilla ei juurikaan ole merkitystä munuaistoiminnalle normaalisti, mutta MVT:ssa munuaisverenkierto voi olla niistä riippuvainen. Akuutteja tulehduskipulääkkeiden haittavaikutuksia ovat munuaisten hemodynaaminen vajaatoiminta, hyperkalemia, natriumin ja veden retentio, hyponatremia, akuutti interstitielli nefriitti ja nefroottinen oireyhtymä. Akuuttien haittavaikutusten riskiä lisäävät yli 65 v:n ikä, dehydraatio, kiertävän verimäärän pieneneminen (sydämen vajaatoiminta, maksakirroosi, nefroottinen sdr, leikkaus) ja MVT hypertension, diabeteksen tai nefroskleroosin pohjalta. Riskiä lisää samanaikainen diureettien käyttö. Tulehduskipulääkkeet estävät ACE:n estäjien edullisen munuaisvaikutuksen. Parasetamolin anti-inflammatorinen vaikutus on hyvin heikko, eikä se estä munuaisperäisten prostaglandiinien tuotantoa. COX-2 –selektiivistä meloksikaamia voidaan käyttää jos GFR on > 25 ml/min, hemodialyysipotilailla maksimiannos on 7,5 mg/vrk. Prostaglandiini E1 -analogi misoprostolilla on yritetty estää hemodynaamisia haittavaikutuksia, mutta vakuuttavaa näyttöä sen tehosta ei ole saatu.
 

Sydän– ja verenpainelääkkeet

Sydän – ja verenpainelääkkeistä turvallisia ovat kalsiumsalpaajat, vasodilataattorit ja yleensä rasvaliukoiset beetasalpaajat. ACE:n estäjät voivat hidastaa MVT:n etenemistä etenkin jos siihen liittyy proteinuriaa. ACE:n estäjien aiheuttama AT II:n vaikutuksen väheneminen alentaa glomerulusfiltraatiopainetta laajentamalla glomeruluksen efferenttiä arteriolia. Munuaisvaltimostenoosissa, vaikeassa pumppaushäiriössä ja joissakin munuaistaudeissa efferentin arteriolin vasokonstriktio voi kuitenkin olla tärkeä glomerulusfiltraation ylläpitäjä, joten hoito on aloitettava pienellä annoksella ja annosta on vähennettävä mikäli kreatiniinipitoisuus nousee. ACE:n estäjien käyttöön liittyy myös huomattava hyperkalemian riski. AT II -estäjillä näyttää olevan samankaltainen positiivinen vaikutus kuin ACE:n estäjillä MVT:n hidastamisessa. Kalsiumsalpaajat dilatoivat etenkin glomeruluksen afferenttia arteriolia ja alustavissa tutkimuksissa on ACE:n estäjän ja kalsiumsalpaajan kombinaatiolla saatu lisähyötyä. Digoxinin kudossitoutuminen vähenee ja eliminaatio hidastuu uremiassa. Toksisuutta lisäävät edelleen elektrolyyttihäiriöt (hypokalemia, hypomagnesemia ja hyperkalsemia) ja asidoosi, joita esiintyy etenkin dialyysipotilailla. Keskivaikeassa MVT:ssa annosta on vähennettävä 25-50%.

Diureetit

Tiatsididiureetit menettävät tehonsa vaikeassa MVT:ssa, joten on syytä käyttää loop-diureetteja, kun GFR < 30 ml/min. Furosemidiä voidaan käyttää suuria annoksia (ad 1g/vrk) ja iv-muodossa annosteltuna teho paranee. Ensisijaisesti on nostettava kerta-annoksen määrää halutun vasteen saavuttamiseksi (ad 500 mg). Metolatsoni tehostaa furosemidin vaikutusta. Kaliumia säästäviä diureetteja on vältettävä.

Diabeteslääkkeet

Sulfonyyliureat metaboloituvat maksassa ja erittyvät pääasiassa munuaisten kautta. Glibenklamidin aktiivisten metaboliittien kumuloituminen lisää hypoglykemiavaaraa, minkä vuoksi käyttöä on vältettävä jos kreatiniiniarvo > 200. Kaikki ryhmän lääkkeet sitoutuvat yli 98%:sti plasman proteiineihin, joten hypoalbuminemiassa vapaan fraktion osuus lisääntyy. Glimepiridiin ei katsota liittyvän kumulaatioriskiä MVT:ssa. Metformiini erittyy muuttumattomana virtsaan ja kumuloituu lievässäkin MVT:ssa. Laktaattiasidoosivaaran vuoksi käyttöä on vältettävä. Insuliinin eliminaatio hidastuu ja annoksia joudutaan usein vähentämään. Alfaglukosidaasin estäjiä ei pidä käyttää jos GFR on < 25 ml/min.

Antibiootit

Aminoglykosidit suodattuvat glomeruluksissa muuttumattomana ja reabsorboituvat osittain tubuluksissa. MVT:ssa lääke annostellaan kerran päivässä. Lääkkeen puoliintumisaika voi munuaisten vajaatoiminnassa pidentyä monikertaisesti, joten pitoisuusmittaukset ovat tärkeitä hoidon seurannassa. Munuaisvaurio manifestoituu non-oligurisena GFR:n alenemana ja sen riskitekijöitä ovat korkea ikä, hypovolemia, tiheä annostelu, yli 3 vrk:n hoito, elektrolyyttihäiriöt ja yhteiskäyttö esim. diureettien kanssa. Suuria G-penisilliiniannoksia käytettäessä on muistettava hyperkalemiavaara. Kefalosporiinien yhteiskäyttö aminoglykosidien kanssa lisää toksisuutta. Tetrasykliiniä ei pidä käyttää sillä se vaikuttaa katabolisesti. Nitrofurantoiini on MVT:ssa tehoton ja kumuloituva, sen käyttöä vältettävä.

Varjoainetutkimus munuaisten vajaatoiminnassa

MVT on tärkein röntgenvarjoaineiden aiheuttaman munuaisvaurion riskitekijä. Riski suurenee huomattavasti, kun vajaatoiminnan syynä on diabeettinen nefropatia, jolloin vaurion riski on lähes 100% ja vaurio jää usein pysyväksi. Muita riskitekijöitä ovat vaikea sydämen vajaatoiminta, hypovolemia ja suuret varjoainemäärät. Munuaisten suojaamisessa tärkeintä on nesteytys, joka tapahtuu 0,45% keittosuolaliuoksella, sillä hypotoninen neste lisää munuaisperäisten prostaglandiinien eritystä. Mannitolin ja furosemidin teho on jäänyt kyseenalaiseksi. Kalsiumsalpaajien munuaisia suojaava vaikutus on vielä epäselvä. Käytännössä toimitaan siten, että metformiini lopetetaan aina 2 vrk ennen tutkimusta, mikäli potilaan ikä on > 70v tai kreatiniiniarvo ylittää 115 m mol/l. Varjoainetutkimuksen saa siis tehdä ilman taukoa, jos edellä olevat seikat eivät ole esteenä. Rtg-lähetteeseen merkitään potilaan kreatiniiniarvo ja tieto metformiinin käytöstä. Riskipotilailta lopetetaan myös diureetit, ACE-estäjät ja tulehduskipulääkkeet. Potilasta nesteytetään 0,45% keittosuolaliuoksella 1500 ml 12t ennen ja jälkeen tutkimuksen ja kreatiniinipitoisuutta seurataan 48t. Varjoaineen poistamisella dialyysillä ei ole varmasti osoitettua tehoa, mutta dopamiinista (<3m g/kg/min) saattaa olla apua selvässä vajaatoiminnassa. Dialyysipotilaan varjoainetutkimukselle ei ole estettä, sillä munuaistoiminnan "säästämisestä" ei tarvitse huolehtia.

Lopuksi

Munuaispotilaan lääkehoidon tavoitteena on tehokas hoito ilman munuaistoiminnan huononemista. Tämä edellyttää tietoa lääkkeiden sivuvaikutuksista ja interaktioista. Kunkin lääkkeen tarpeellisuus on mietittävä ja vaihtoehdot kartoitettava. Riskipotilaat, kuten sydämen vajaatoimintaa sairastavat, hypovoleemiset ja runsaasti lääkkeitä käyttävät, on tunnistettava. Riittävästä nesteytyksestä on huolehdittava käytettäessä munuaisille haitallisia lääkkeitä tai sunniteltaessa varjoainekuvausta.

Kirjallisuutta

Aitio M-L. Kipulääkkeet ja munuainen. Duodecim 1998; 114:841-848.
Aitio M-L. Munuaisten toiminnan mittaaminen lääketutkimuksissa ja lääkehoidon seurannassa. Duodecim 1999; 115:2358-64.
Aitio M-L. Munuaisten suojaaminen röntgenvarjoainevaurioilta - onko nesteistä tai lääkkeistä apua? Duodecim 1999; 115:2075-84.
De Broe M.E., Roch-Ramel F. Renal hadling of drugs and xenobiotics. Kirjassa: Clinical Nephrotoxins.Toim. De Broe M.E., Porter G.A., Bennett W.M., Verpooten G.A.. Kluwer Academic Publishers, 1998, s.13-30.
Pasternack A.Lääkkeiden käyttö munuaisten vajaatoiminnassa. Kirjassa: munuaistaudit.Munuaistautiliitto ry, Helsinki 1982.
Pasternack A. Lääkkeiden käyttö munuaisten vajaatoiminnassa. Kirjassa: Pharmaca Fennica. Lääketietokeskus, Helsinki 2000.
Preston R. Renoprotective effects of antihypertensive drugs.AJH 1999; 12:19S-32S.
Shuler C. Prescribing drugs in renal disease. Kirjassa: The Kidney. 5 th ed.Vol 1.Brenner & Rector’s, 1996, s.2653-2692.