OYS. sis.klinikka

Tapio Kuha

12.10.2000

UHKAAKO TUBERKULOOSI MEITÄ?

Yleistä

Taudin esiintyminen on ilmeistä jo muinaisessa maailmassa, mutta länsimaiden vitsaus se on ollut jo keskiajalta epidemian huipun oltua 1700-1800-luvulla. Ihmisen suhteen ympäristöön muututtua myös niiden kanssa vaikeassa liitossa elävien mikrobipopulaatioiden tasapaino on muuttunut. Kaupunkien syntyessä tavaroiden tuotannon ja kaupan keskuksiksi väestön tiheys nousi ja monet kohtalokkaat epidemiat saivat alkunsa ja tappoivat ihmisiä joukoittain Kreikassa, Roomassa ja keskiajan Euroopassa. Vaikka moni asia on muuttunut ja tautietiologinen ymmärtämys on Robert Koch’n vallankumouksellisen tuberkuloosibasilli löydön jälkeen edennyt valtavasti, on ihminen edelleen monella tapaa mikrobien armoilla. Moderni maailma on muuttunut pieneksi; ihmisten ja tavaroiden nopea ja vilkas liike muuttaa ihmisten taudit yhteiseksi omaisuudeksi. Tuberkuloosibasilli on infektoinut maailman väestön erittäin tehokkaasti. Kolmasosa on saanut tartunnan, 8-10 miljoonaa sairastuu ja yli 3 miljoonaa kuolee tautiin vuosittain. Huonot elinolot, köyhyys, aliravitsemus johtavat intensiivisiin epidemioihin, kuten teollinen vallankumous länsimaailmassa ja nälkävuodet Suomessa opettivat. Sama nähdään edelleen nykypäivänä kehitysmaissa ja myös länsimaissa pienemmässä mittakaavassa ”miniepidemioina” syrjäytyneisyyden lisääntyessä. Lääkeresistentin tuberkuloosin lisääntymisen ja tilannetta edelleen vaikeuttavan HIV-pandemian vuoksi kansainvälinen yhteisö on arvioinut globaalin kriisin olevan käsillä. Aiemmin tuberkuloosia nimitettiin valkoiseksi rutoksi. Tauti on saanut nykyisen aiheuttamansa terveyskatastrofin vuoksi vielä yhden uuden nimen; siivekäs ebola.

Patogeneesi, tartuttavuus ja taudin luonnollinen kulku

Mycobacterium tuberculosis aiheuttaa taudin ihmiselle. Käytännössä se tarttuu ihmiseen kulkeutuessaan aerosolibasillina hengitysilman mukana alveoleihin ja alveolaarimakrofageihin. Mikäli basilli ei tuhoudu alkaa kasvu makrofagien ja myös monosyyttien sisällä, muodostuu granulooma ja tapahtuu hematogeeninen basillien leviäminen. Immunologisen aktivaation myötä muodostuu kaseaationekroosialueita, joissa kasvu hidastuu. Primaari-infektiovaihe päättyy tavallisesti tähän. Ontelon muodostumisvaihe aloittaa aktiivisen taudin, jolloin basilli leviää uudelleen ympäristöön. Ysköksessä erittyvän basillin määrä, altistumisen aika ja intensiteetti vaikuttaa tartuttavuuteen. Yleisesti ajatellaan taudin tarttuvan vain yskösvärjäyspositiivisessa tapauksessa, mutta negatiivisessa tapauksessa arvioinnissa on pieniä eroja. Edellisessä tapauksessa lähikontakteista tartunnan saanee n. 10%, jälkimmäisessä 1%. Immuunipuolustuksen ollessa normaali sairastumisriski elämän aikana on noin 10%, mutta esim. HIV-positiivisilla 10% vuosittain. Basilli ei siis ole erityisen virulentti. Taudin kehittymisessä immuunipuolustuksen toimivuus on merkittävä tekijä. On arveltu, että yksi basillien yskijä tartuttaa parin vuoden aikana 10-20 ihmistä. Ennen tehokasta lääkehoidon kautta sairastuneista n. 2/3 kuoli 5-7 vuoden sisällä. Tuberkuloosiepidemian kulkua on mallinnettu; epidemia saavuttaisi huippunsa väestön kuolleisuuden suhteen 50 vuoden kuluttua alusta ja sairastavuus olisi suurimmillaan 150 vuoden kuluttua, jonka jälkeen sairastavuus alenisi n.5% vuosittain ja sairastavuus ja kuolleisuus ovat 300 vuoden jälkeen alhaisia, mutta tartunnan kantajien osuus olisi edelleen korkea.

Esiintyvyys Suomessa

Prevalenssin arviointi voi olla vaikeaa ja tavallisesti verrataan uusien sairastumisien vuosittaista ilmaantuvuutta. Infektioriskiä on hankala määrittää BCG-rokotetussa väestössä, mutta Suomessa sen on arvioitu olevan 0.01-02%. Suomessa ilmaantuvuus on ollut 11-13/100000 luokkaa viime vuosina ja –95 tilastointiperusteista johtuneen nousun jälkeen lasku on jatkunut. Monilääkeresistentti tuberkuloosi (MDRTB) on Suomessa ollut erittäin harvinainen, eikä edusta tällä hetkellä minkäänlaista hoito-ongelmaa. Suomessa suurin osa tuberkuloosi tapauksista esiintyy yli 65-vuotiailla ja infektiot johtuvat enimmäkseen endogeenisestä aktivaatiosta. Siirtolaisten osuus on ollut hieman nousussa tautitapauksista , mutta jää alle 10% esiintyen kuitenkin nuoremmassa väestössä. Kuluvan vuoden insidenssi luvut ovat aiempaa tasoa ja vuonna 1999 tuberkuloositapauksia tilastoitiin 565, joka on 10% edellistä vuotta vähemmän. V.-99 ei todettu yhtään moniresistenttiä kantaa. Keuhkotuberkuloosin osuus oli 381 tapausta.

MDR-TB (multidrug- resistant tuberculosis)

Kansainvälinen yhteisö heräsi monilääkeresistentin tuberkuloosin – resistenssi vähintään kahdelle lääkkeelle mukaan lukien rifampisiini ja isoniatsidi - aiheuttamaan uhkaan USA:n miniepidemioiden myötä. New York City joutui toteamaan hoitojärjestelmiensä ja lääkäreiden osaamattomuuden tuberkuloosin hoidossa erittäin nopeasti levinneiden laitosepidemioiden myötä. Hiv-positiivisten potilaiden keskuudessa irti päässyt lääkeresistentti tuberkuloosi aiheutti hankalan epidemian erittäin korkealla mortaliteetilla (80-90%) ja tauti levisi myös muihin potilaisiin ja hoitohenkilökuntaan. Hiv-infektion lisäksi leviämiseen vaikutti alkoholismi, huumausaineet, asunnottomuus ja julkisen hoitojärjestelmän rapautuminen. Tilanne saatiin hallintaan tiukoilla uudistuksilla alkaen lääkehoidon toteutuksesta lainsäädäntöön.

90-luvulla monilääkeresistenttiä tuberkuloosia on raportoitu yli sadasta maasta ja selvityksissä on löydetty lukuisia suuren esiintyvyyden alueita. MDR-kantojen esiintyvyys vaihtelee tutkimuksissa luokkaan 0-54% ja yli 20% esiintyvyysalueita on todettu mm. Venäjällä, Baltian maissa, Intiassa ja Kiinassa. Vastikään tehdyssä 35 maan MDR-kantojen esiintyvyyttä kartoittaneessa tutkimuksessa keskimäärin 2.2% kannoista oli MDR-resistenttejä. Maailmassa arvioidaan olevan noin 50 miljoonaa MDR-kannalla infektoitunutta ihmistä. Tilannetta pahentavat hiv-infektiot, joista suurin osa on matalan elintason maissa esiintyen 15-49 vuotiaiden ikäryhmässä. Hiv ja tuberkuloosi ovat tavallinen yhteisinfektio Saharan alapuolisessa Afrikassa tuberkuloosin insidenssin noustua rajusti . Vuonna –90 ilmaantuvuus arvioitiin olevan 229/100000. Arviolta 2/3 tuberkuloosi-infektoituneista on Aasiassa ja hiv-infektion lisääntyminen johtanee huomattavaan yhteisinfektion esiintymisen lisääntymiseen. Samoin MDR-kantoja esiintyy runsaasti Aasiassa. Yhteisepidemian maissa voidaan jo nykyisellään ilmaantuvuuden nousun olettaa vain jatkuvan.

Yhteisinfektio

Tehdyissä tutkimuksissa paranemis- ja kuolleisuusluvut yhteisinfektiossa ovat vaihdelleet, mutta tehokkaan hoidon alkaessa ajoissa on saavutettu kohtuullisiakin tuloksia; 88% selviytyminen 4kk mennessä ja 59% vuosi tai enemmän. Ilman HIV-infektiota monilääkeresistenttien potilaiden

selviytymismahdollisuudet on katsottu olevan tutkimuksien mukaan 56% luokkaa yksilöidyllä hoidolla, kun se herkän kannan kyseessä ollessa on 95%. Kuitenkin laitosepidemioissa kuolleisuus on voinut nousta erittäin korkeaksi erityisesti diagnoosin viivästyessä, useamman lääkkeen resistenssin yhteydessä. Ainakin kahdesta kolmeen tehoavaa lääkettä olisi saatava mukaan lääkitykseen. Hiv-potilaalla tartunta muuttuu nopeammin taudiksi ja oireeton aika on lyhyempi, jolloin leviäminen tehostuu. Tartuttavuus saattaa myös lisääntyä basillimassan tehokkaammin lisääntyessä immuunipuolustuksen vajavuuden vuoksi ja edelleen hoidon huonommin tehotessa eritys jatkuu kauemmin.

Hoito-ohjelmat

WHO:n ja kansainvälinen tuberkuloosiunionin sekä lukuisten muiden kansainvälisten ja kansallisten sekä yksityisten järjestöjen toimesta on pyritty järjestämään tehokas hoitostrategia tuberkuloosin leviämisen estämiseksi ja resistenssi tilanteen korjaamiseksi. DOTS (directly observed treatment, short course)-ohjelma toimii nyt jo yli 119 maassa ja sen teho lääkeherkkien kantojen suhteen on ollut hyvä. Toteuttamisessa on kuitenkin paikoin ollut huomattavia vaikeuksia taloudellisten, poliittisten ja kulttuurieroista johtuvien vaikeuksien vuoksi. Ohjelma perustuu standardoituun empiiriseen hoitoon neljällä peruslääkkeellä (rifampisiini, isoniatsidi, pyratsinamidi, etambutoli), yskösmikroskopia diagnoosiin, lääkkeiden riittävän saatavuuden ja hoidon onnistumisen varmistamiseen. Olennaista on kontrolloitu lääkityksen toteutuminen tarvittaessa intensiivisen valvonnan avulla. Tulokset ovat kuitenkin olleet huonoja alueilla, joissa lääkeresistenttien kantojen esiintyminen on jo runsasta, eikä niiden lisääntymistä ole onnistuttu pysäyttämään. Huonosti toteutunut hoito-ohjelma lisää edelleen resistenssin ilmaantumista, koska se aiheutuu nimenomaan epäonnistuneesta lääkehoidosta. Resistenssi on usein edelleen laajentunut käytettyihin etambutoliin ja pyratsinamidiin. Edelleen uuteen hoito-ohjelmaan liitetty streptomysiini menettää helposti tehonsa. Näin on saatu aikaiseksi jo superresistenttejä kantoja 4-5 tärkeimmälle peruslääkkeelle. Nyt pyritään toteuttamaan tehostettua ns. DOTS Plus-ohjelmaa, jossa hoito perustuu lääkeherkkyyden määrittämisen perusteella aloitettuun yksilölliseen hoitoon. Toisen linjan tuberkuloosilääkkeillä hoito epäonnistuu 4-10 kertaa todennäköisemmin kuin peruslääkkeillä ja on jopa sata kertaa kalliimpaa.

Venäjä ja Baltia

Venäjällä terveydenhuollon infrastruktuuri hajosi Neuvostoliiton hajoamisen myötä ja tuberkuloosin insidenssi on kasvanut. Maan laajuus ja sisäiset kulttuurierot sekä talouskriisin syveneminen vaikeuttavat tilannetta syrjäytymisen, köyhyyden ja asunnottomuuden lisääntyessä. Tuberkuloosin insidenssi on 50/100 000 ja vankiloissa 4000/100 000. MDR-kantoja esiintyy joissain siviilipopulaatioissa 25% ja vankiloissa 50%. Joka vuosi aktiivista tuberkuloosia sairastavia vankeja palautuu yhteiskuntaan 30 000, joista vähintään 12 000 MDR-kantojen infektoimia. Virossa tuberkuloosin ilmaantuvuus on kaksinkertaistunut viimeisen 6 vuoden aikana, joka osin liittyy vankien laskemiseen nykyisiin tilastoihin. Insidenssi on 56.4/100000, ja vuonna 1998 uusia MDR-potilaita oli 101. Ongelma on samoin erityisen vaikea vankiloissa. Latviassa insidenssi on myös viime vuosina kaksinkertaistunut ollen v.-98 74/100000 ja yli 20% kannoista on lääkeresistenttejä. Aktiivista MDR-tautia sairastavia oli 727. Liettuassa insidenssi on 80/100000 ja MDR-tuberkuloosia on 6% uusista tapauksista ja sairastavista osuus on 25%.

Lopuksi

Tuberkuloosi on tällä hetkellä aikuisten tavallisin yksittäinen kuoleman aiheuttava infektio maailmassa ja sen on arveltu tappavan 100 miljoonaa ihmistä seuraavan 30 vuoden kuluessa. Globaali kriisi ei tällä hetkellä vaikuta aiheuttavan ongelmia Suomessa. Meillä on esitetty aikapommin sijaitsevan vanhenevassa väestössä ja endogeenisen aktivaation kautta syntyvien tautien hallinta saattaa osoittautua hankalaksi, mikäli diagnostiikka ja ehkäisevät toimet laiminlyödään ja hoidon tulokset huononevat. Tuberkuloosin leviämisen olosuhteet ovat ihanteelliset köyhissä oloissa aliravittujen ihmisten asuessa ahtaasti ja hygienian tason ollessa huono. Syrjäytymisen lisäännyttyä kovan talouden maissa noudatetun politiikan seurauksena todetaan infektion leviämiselle olevan myös länsimaissa varsin suotuisia olosuhteita. Katastrofialueilla tuberkuloosi-infektio saattaa olla ihmisen ongelmista pienin päivittäisen selviytymisen ongelmien ollessa elintasoihmiselle käsittämättömiä. Toisaalta kulttuurierot vaikuttavat erittäin paljon tehokkaiden hoito-ohjelmien toteuttamiseen. Monelle lääkeherkkää tautia sairastavalle peruslääkkeiden saanti on tavoittamattomissa. Lääkkeiden saatavuus ja hoitojen laatu on edelleen huomattava ongelma ja toisaalta esim. rifampisiinin suojelu väärinkäytöltä on vaikeaa. Valmisteiden laadussa on myös valmistajiin ja varastointiin liittyviä ongelmia, jolloin riittämättömillä lääkepitoisuuksilla näennäisesti tehokkaana toteutuva hoito lisää resistenssi ongelmaa. Epidemian arvioidaan pysyvän nykyisen liikkuvuuden maailmankylässä vain lyhyen aikaa paikallisena ja kansallisten rajojen antamaa suojaa ei uskota olevan. Tämän hetkiset hoito-ohjelmat arvioidaan täysin riittämättömiksi ongelman pysäyttämiseksi. Länsimaisten hallitusten investoinnit olisivat välttämättömiä, samoin tehokkaampien ja pitkävaikutteisten lääkkeiden kehittäminen muulla kuin taloudellisen voiton hakemisen perusteilla. Tehokkaampia rokotteita olisi pyrittävä kehittämään. Lääkäreiden taidoissa on todettu puutteita, samoin diagnostiikassa koskien myös länsimaita. Uusilla diagnostisilla menetelmillä ei taloudellisten resurssien puutteen vuoksi ole olennaista merkitystä ongelma-alueiden tilanteen korjaamisessa, koska niiden hinta usein liian korkea. Ongelman kieltäminen on asiantuntijoiden mukaan edelleen tavallista. ”Voit maksaa nyt tai sitten myöhemmin - hinta vain nousee”.

Kirjallisuusviitteitä;

RAL Brewis et al: Respiratory Medicine.Second Edition.1995.

R Wilson; European Respiratory Monograph,Tuberculosis.Volume 2.1997.

Farmer P ,Jim Yong K. Community based approaches to the control of multidrug Resistant tuberculosis: introducing ” DOTS-plus”. BMJ 1998;317:671-674.

Pablos-Mendez A et al.. Global Surveillance for Antituberculosis-Drug Resistance 1994-1997. N Engl J Med 1998; 338: 1641-1649.