Oulun yliopisto/OYS

Sisätautien klinikka

18.1.01

Elina Saarela


 

(PRIMAARI) HYPERPARATYREOOSI

Primaarilla hyperparatyreoosilla tarkoitetaan tilannetta, jossa lisäkilpirauhaset tuottavat liikaa lisäkilpirauhashormonia (PTH) suhteessa veren kalsiumpitoisuuteen. Taustalla on useimmiten (75-85 %:lla) yhden lisäkilpirauhasen hyvänlaatuinen adenoma, osalla (10-15%) kaikkien rauhasten hyperplasia. Lisäkilpirauhassyöpä todetaan alle yhdellä prosentilla potilaista.

Hyperparatyreoosi diagnosoidaan yleensä joko oireettomalla tai epämääräisesti oireilevalla potilaalla todetun hyperkalsemian selvittelyiden yhteydessä. Seerumin intaktin PTH:n pitoisuus on suurentunut tai ainakin viitealueen ylärajoilla eli korkea suhteutettuna todettuun hyperkalsemiaan. Normaalisti PTH laskee hyperkalsemian aikana. Vuorokausivirtsan kalsiumin eritys tutkitaan familiaalisen hypokalsiurisen hyperkalsemian poissulkemiseksi. Seerumin kreatiniinipitoisuuden perusteella arvioidaan munuaisten toimintaa lähinnä sekundaarisen hyperparatyreoosin poissulkemiseksi. Tavallisesti tutkitaan myös s-AFOS ja luuntiheys jatkosuunnitelmien tekoa varten.

Taudin prevalenssi aikuisväestössä on 0,1-0,4%. Naisilla sitä tavataan 2-3-kertaisesti miehiin verrattuna. Tavallisin se on yli 60-vuotiailla naisilla, joilla yleisyys on yli 1%. Lapsilla tauti on harvinainen ja liittyy yleensä monikasvainoireyhtymään (MEN1).

Albright kumppaneineen on kuvannut klassisen primaarin hyperparatyreoosin taudinkuvan 1920- ja –30-lukujen vaihteessa. Noina aikoina luustossa todettiin yleistynyttä mineraalikatoa, subperiosteaalista resorptiota ja luukystia (=osteoklastoomia), mitä nimitettiin osteitis fibrosa cysticaksi. Patologiset murtumat ja luukivut olivat potilailla yleisiä. Munuaiskiviä oli toistuvasti. Kävely kävi horjuvaksi proksimaalisten lihasten heiketessä ja atrofioituessa neuromuskulaarisen affision vuoksi. Vaikeissa tapauksissa todettiin myös silmien sidekalvojen kalkkeumia, verenpaineen kohoamista sekä gastrointestinaalisia oireita kuten oksentelua, duodenaaliulkusta ja akuutteja pankreatiitteja. Myös anoreksiaa, apatiaa, heikkoutta, dementiaa, tunteiden tasapainottomuutta, depressiota ja jopa koomaa ilmeni neuropsykiatrisina oireina.

Jo varsin varhaisessa vaiheessa huomattiin, että onnistunut paratyreoidektomia on tehokas hoito. Oireet ja patologiset laboratoriolöydökset korjaantuvat postoperatiivisesti. Leikkauksen onnistumistodennäköisyys on tällä hetkellä kokeneella kirurgilla 95%:n luokkaa. Kaikilla potilailla operaatio ei kuitenkaan onnistu. Tuolloin syynä on usein rauhasen tai rauhasten epätavallinen sijainti esimerkiksi mediastinumissa. Komplikaatiot ovat mahdollisia. Tavallisimpia ovat vuoto-ongelmat, nervus recurrensin vauriot ja selvästi harvinaisempana hypoparatyreoosi.

On kuitenkin huomioitava, että toisin kuin Albrightin aikoina, primaarinen hyperparatyreoosi todetaan nykyisin yleensä sattumalöydöksenä eli potilaat ovat oireettomia. Tämä on herättänyt kysymyksen leikkaushoidon tarpeellisudesta ja järkevyydestä kaikkien potilaiden kohdalla. Onkin kiinnostuttu primaarin hyperparatyreoosin luonnollisesta taudinkulusta nykyisen ”modernin taudinkuvan” aikana, jotta voitaisiin arvioida tarvitsevatko kaikki potilaat paratyreoidektomiaa. Kehittyykö heille myöhemmin ”klassinen” oireisto? Hoidon hyötyjä puolestaan on pyritty arvioimaan seuraamalla leikattujen potilaiden taudinkulkua. Onko saavutettu hyöty leikkausriskien arvoinen?

Taudinkulkua

Primaarissa hyperparatyreoosissa seerumin kalsium on koholla kuten PTH:kin. Entistä tarkemmat PTH:n määritysmenetelmät ovat helpottaneet hyperkalsemioiden erotusdiagnostiikkaa. Joskus kalsiumpitoisuus voi olla normaalialueella alkuvaiheessa tai D-vitamiinin puutteen yhteydessä. Fosforipitoisuus on matalahko. Kalsiumin eritys virtsaan on lisääntynyt 40%:lla ja lopuilla se on normaalin ylärajoilla. 1,25(OH)2D-vitamiini on yleensä korkeahko. Luun vaihduntaa kuvaavat merkkiaineet ovat koholla. Ne eivät kuitenkaan ole kliinisessä käytössä. Seurattaessa 10 vuoden ajan 60 potilasta, jotka olivat seurannan alkuvaiheessa oireettomia, todettiin, että 52:lla ei laboratorio-parametreissä tapahtunut merkittäviä muutoksia. Toisaalta kahdeksalle potilaalle kehittyi merkittävä hyperkalsemia ja kahdelle lisäksi hyperkalsiuria. Merkkejä kliinisistä komplikaatioista ei ilmennyt. Saman seuranta-ajan kuluessa leikattujen potilaiden seerumin kalsium- ja PTH-pitoisuudet normalisoituivat pian operaation jälkeen ja kalsiumin eritys väheni.

Munuaiskivet ovat nykyisen hyperparatyreoosin yleisin komplikaatio. Niitä esiintyy n. 10-20%:lla potilaista. Taustalla ajatellaan olevan hyperkalsemian pohjalta kehittyvän hyperkalsiurian lisäksi myös absorptiivista hyperkalsiuriaa kiihtyneen 1,25(OH)2D-vitamiinin (=aktiivinen D-vitamiinimetaboliitti) tuotannon myötä. Kivien esiintyminen on ollut pitkään leikkausindikaatio ja tiedot luonnollisesta kulusta perustuvat niihin harvoihin potilaisiin, joita ei jostakin syystä kuitenkaan ole operoitu. Heillä munuaiskivet uusiutuvat säännönmukaisesti. Leikkauksen jälkeen kivien uusiutuminen vähenee yli 90%:a. Lopuilla uskotaan olevan jokin muukin altistava tekijä.

Eräs tällä hetkellä mielenkiintoisimmista kysymyksistä on hyperparatyreoosin vaikutus luustoon. Osteitis fibrosa cysticaa ei enää nähdä, mutta näyttää siltä, että hyperparatyreoosilla edelleen on vaikutusta luustoon. Asian selvittämistä on helpottanut mittausmenetelmien kehittyminen. Luuntiheysmittauksissa hyödynnetään PTH:n fysiologisia ominaisuuksia eli sen katabolista vaikutusta kortikaalisessa luussa ja anaboliaa hohkaluussa. Valittaessa mittauspaikaksi distaalinen radius saadaan hyvä käsitys kortikaalisen luun tilanteesta. Lannerangassa on puolestaan runsaasti hohkaluuta ja reisiluunkaulan alueella jakauma on jokseenkin tasan. Tiedetään myös, että postmenopausaalinen estrogeenin puutos aiheuttaa tiheyden alenemaa hohkaluussa ja näiden yhteisvaikutuksena epäillään hyperparatyreoosin itse asiassa suojelevan näitä naisia luukadolta.

Oireettomien potilaiden taudinkulkua seurattaessa on todettu, että suurimmalla osalla sekä lannerangan, reisiluun kaulan että värttinäluun tiheydet pysyvät varsin tasaisina ainakin 10 vuoden ajan. Radiuksen tiheys on yli puolella potilaista alle 80% verrokeista, lannenikaman tiheys on alentunut ainoastaan 13%:lla. Valtaosalla potilaista ei todeta edes iän mukaista muutosta. Eräänä poikkeavana ryhmänä nousevat esiin perimenopausaaliset naiset, joilla luuntiheys selvästi laskee seurannassa. Toisena poikkeuksena voidaan pitää sitä 15%:n ryhmää, joilla lannerangan tiheys yllättäen olikin selvästi alentunut ollen yli 1,5 keskihajontaa ikäryhmäänsä alempi. Enemmistö tästä joukosta oli postmenopausaalisia naisia, mutta ryhmään kuului useampia miehiäkin eli pelkällä estrogeenin puutteella tilanne ei selity. Tehtyjen histomorfometristen tutkimusten tulokset vastaavat hyvin luuntiheysmittausten tuloksia. Lisäksi niissä on nähtävissä vilkkaan luun hajoamisen ja uudelleenrakentumisen merkkejä.

Tiheysmittausten tavoitteena on ennustaa kliinisiä seurauksia eli murtumia. Tämä on kuitenkin vaikeaa eikä toistaiseksi ole yksiselitteistä näyttöä siitä, miten hyperparatyreoosi oireettomana murtumien esiintyvyyteen vaikuttaa. Lievää hyperparatyreoosia sairastavilla on raportoitu nikamamurtumien lisääntyvän tai pysyvän muuttumattomana retrospektiivisesti tarkasteltuna. Pienessä amerikkalaisaineistossa kaikki murtumat näyttivät lisääntyvän ja ruotsalaisessa lonkkamurtumatutkimuksesssa ei todettu lainkaan riskin lisääntymistä.

Paratyreoidektomian jälkeen luuntiheys paranee. 10 vuoden seurannassa todettiin 10-12%:n paraneminen lannerangan ja reisiluun alueella. Muutos tapahtuu lähinnä ensimmäisten vuosien aikana, mutta säilyy hyvin. Vielä suurempi tiheyden kasvu todettiin potilailla, joilla ennen leikkausta oli osteopenia tai osteoporoosi. Heillä muutos saattoi olla jopa 20%:a. Syytä tähän on pohdittu, koska muutosta tapahtuu myös hohkaluun alueella, missä PTH:n ylimäärän pitäisi johtaa lisääntyneeseen anaboliaan. On ajateltu, että taustalla saattaisi olla PTH:n erityksen normaalin pulssittaisuuden ja määrän palautuminen. Ajatusta tukee osteoblastisoluviljelmässä tehty havainto, jossa 5 vrk:n pulsseina annostellun PTH:n todettiin lisäävän mineralisaatiota jopa viisinkertaiseksi verrattuna jatkuvaan tasaiseen annosteluun.

Toinen tämän hetkisistä kiivaan tutkimuksen kohteista on hyperparatyreoosin vaikutus sydämeen ja verenkiertoelimistöön. Aiemmissa tutkimuksissa tautiin on todettu liittyvän lisääntynyt kuolleisuus lähinnä kardiovaskulaarisista syistä. Tuoreemmissa tutkimuksissa vastaavaa ylikuollisuutta ei enää ainakaan yhtä selvänä tule esiin. Ultraäänitutkimuksissa on havaittu hyperparatyreoosia sairastavilla enemmän vasemman kammion hypertrofiaa sekä läppien ja myokardiuminkin kalkkeumia. Verenpainetautia sairastamattomien potilaiden vasemman kammion hypertrofian on todettu olevan palautuvaa. On viitteitä, että joko hyperkalsemialla tai PTH:lla olisi palautuvaa vaikutusta endoteelin toimintaan.Kuolleisuuden osalta eräässä tutkimuksessa todettiin sen olevan lisääntynyttä vielä 4 vuotta leikkauksen jälkeen, mutta tasoittuvan 14 vuodessa verrokkiryhmän tasolle. Pohditaankin lähinnä hyvin varhaisen leikkauksen vaikutusta ennusteeseen.

Nykyisin ei enää nähdä varsinaisia neuromuskulaarisia oireita. Joskus tavataan parestesioita tai kramppeja epäspesifisenä oireeena. Klassinen oirekuva proksimaalisten lihasten heikkouksineen korjaantui hoidolla. Neuropsykiatrisia oireita sen sijaan esiintyy edelleen. Yksittäisessä tutkimuksessa nämä korjaantuivat jopa puolella leikatuista. Toisaalta lähes samaan tulokseen päästiin kilpirauhasleikkauksella, joka toimi tutkimuksessa vertailukohtana. Oireiden mittaaminen ja syy-seuraussuhteiden osoittaminen on ymmärrettävästi vaikeaa.

Leikkaushoidosta

Perinteisen hoitotavan mielekkyyttä on alettu pohtia modernin taudinkuvan aikana. Varsin yksimielisiä ollaan siitä, että kaikille potilaille, joilla on hyperparatyreoosin aiheuttamia oireita, tulisi suositella leikkausta. Tällaisiksi luetaan esimerkiksi röntgenologiset luustomuutokset kuten luukystat, munuaiskivitauti, tuntemattomasta syystä koholla oleva seerumin kreatiniinipitoisuus ja epäily hyperkalsemian aiheuttamasta neuromuskulaarisesta oireesta. Akuutiksi primaariksi hyperparatyreoosiksi kutsutaan tilannetta, jossa tuntemattomasta syystä lievästi ylitoimintainen lisäkilpirauhanen alkaa äkillisesti erittää runsaasti PTH:a. Kehittyy nopeasti henkeä uhkaava hyperkalsemia oireineen. Mitattaessa seerumin PTH on yleensä huomattavan korkea. Diagnoosin varmistuttua suositellaan leikkausta heti kun potilaan vointi sen sallii. Myös aiemmin oireetonta hyperparatyreoosia sairastaneelle voi kehittyä samantapainen tilanne esimerkiksi kuivumisen ja pitkän immobilisaation yhteydessä.

Suurin ja kiistanalaisin ryhmä ovat ne potilaat, jotka diagnosointihetkellä ovat oireettomia. Vuonna 1990 pidettiin National Institutes of Healthin konsensuskokous, jossa pohdittiin heidän hoitoaan ja luotiin aiheesta ohjeisto. Leikkaushoitoa päädyttiin suosittamaan kaikille potilailla, joiden seerumin kalsiumpitoisuus on yli 3,0 mmol/l, koska heillä tauti on yleensä aktiivisempi. Suuremman munuaiskiviriskin vuoksi leikataan kaikki, joiden vuorokausivirtsan kalsiumin määrä ylittää 10 mmol/l. Luuntiheysmittauksessa rajaksi asetettiin yli kahden keskihajonnan suuruinen alenema iän ja sukupuolen mukaisesta oletusarvosta distaalisen radiuksen alueella. Iän suhteen tiedetään, että mitä nuorempi potilas, sitä todennäköisemmin hänelle ehtii kehittyä ajan myötä jokin taudin komplikaatio. Ikärajaksi valittiin 50 vuotta.

Seuranneen 10 vuoden ajan kriteereitä on sovellettu käytäntöön. Kriteerit ovat osoittautuneet varsin tiukoiksi ja varsin harvoissa paikoissa niitä noudatetaan kirjaimellisesti. On myös noussut esille uusia mahdollisia leikkausindikaatioita. Murtumien esiintyvyydestä saatujen ristiriitaisten tietojen pohjalta on esitetty, että mikä tahansa murtuma ilman merkittävää traumaa olisi taudin oire ja siten aihe leikkaukselle. Jo aiemmin esitetty 15%:n ryhmä oireettomia potilaita, joilla todetaan alentunut luuntiheys lannerangassa, on herättänyt keskustelua. Koska tiheyden on osoitettu paranevan leikkauksen jälkeen, on mietitty olisiko missä alueella tahansa todettu tiheyden alenema hoidon indikaatio. D-vitamiinin puutteeseen on todettu liittyvän sekä parathormonipitoisuuden että luustontiheystutkimusten valossa tavallista vaikeampi hyperparatyreoosin taudin kuva. Suoraan vitamiinin lisäykseen liittyvän hyperkalsemiaongelman vuoksi heitäkin on ajateltu leikattaviksi. Myös perimenopausaaliset naiset saattaisivat hyötyä hoidosta muita suuremman komplikaatioriskinsä vuoksi.

Suomessa leikkausaiheet ovat yleisesti seuraavat: seerumin kalsiumpitoisuus yli 2,85 mmol/ tai ionisoitu kalsium yli 1,50 mmo/l, vuorokausivirtsan kalsiumpitoisuus yli 10 mmol/l, suurentunut seerumin kreatiniinipitoisuus, munuaiskivet, tiheysmittauksessa todettu osteoporoosi, ikä alle 50 vuotta ja heikentyneet kognitiiviset toiminnot.

Kymmenen vuoden seurantatutkimuksessa todettiin 83% potilaista olevan alkuvaiheessa oireettomia. Heistä noin puolet leikattiin edellä mainituilla amerikkalaisilla kriteereillä. Heillä tilanne normaalistui. Loput jäivät seurantaan ja heistä 73%:lla tauti ei edennyt. 27% prosenttia seuratuista kuitenkin päätyi myöhemmin leikkaukseen. Tämän vuoksi oireettomien kohdalla seuranta on tärkeää. Seerumin kalsium olisi hyvä tarkistaa kerran vuodessa. Sen lisäksi Suomessa suositetaan kreatiniinipitoisuuden ja psykososiaalisen selviytymisen seurantaa vuosittain. Luuntiheyttäkin olisi hyvä seurata, amerikkalaisten lähteiden mukaan jopa joka vuosi. Suomessa tiheystutkimuksia suoritetaan korkeintaan muutaman vuoden välein.

Hoidon suhteen kirurgian asema on vahva ja tullee sellaisena säilymäänkin. Joissakin erityistilanteissa kuten paratyreoidaalisen kriisin tai lisäkilpirauhassyövän yhteydessä olisi käyttöä myös lääkkeelliselle hoidolle, mikäli sellainen olisi. Jo 1930-luvulla käytettiin fosfaattia, jolla seerumin kalsium kyllä laskee, mutta ongelmana ovat kalsiumfosfaattisaostumat, joita kehittyy muiden muassa munuaisiin. Toisena keinona on kokeiltu bisfosfonaatteja, jotka estävät luun resorptiota. Ne laskevat vaihtelevasti kalsiumpitoisuutta, mutta PTH:n eritys lisääntyy ja lisäkilpirauhasmassa kasvaa. Myös estrogeenillä on todettu luun resorptiota estävää vaikutusta. Tämän lisäksi sen uskotaan muuttavan PTH:n erityksen säätelyä. Uusimpana tulokkaana ovat kalsimimeetit, joiden vaikutus kohdistuu elimistön kalsiumia aistivaan järjestelmään eli ne muuttavat lisäkilpirauhassolun kalsiumreseptorin herkkyyttä solunulkoiselle kalsiumille. Toistaiseksi millään lääkkeellä ei päästä lähellekään leikkauksen tehoa. Jatkossakin haastetta riittänee esimerkiksi luun tiheyden paranemista tavoiteltaessa.

Yhteenveto

Nykyisin primaari hyperparatyreoosi on pääasiassa oireeton sairaus ja löytyy sattumalöydöksenä. Yleisin oire ovat munuaiskivet. Oireiset potilaat paranevat leikkauksella lähes täysin. Osalle oireettomistakin suositellaan leikkausta suurentuneen komplikaatioriskin vuoksi. Muiden potilaiden osalta vuosittainen seuranta on tärkeää, koska noin neljäsosalle heistä kehittyy myöhemmin jokin oire tai löydös, minkä vuoksi kirugia on tarpeen. Lääkehoidon kliininen merkitys on hyvin vähäinen.

Kirjallisuusviitteet saatavissa tekijältä.

Tiivistelmän verkkoon siirsi 17.1.2001 Anne Salovaara