OYS/sisätautien klinikka
Pekka Ylipalosaari
17.05.01

Vakavien stafylokokki-infektioiden hoito

1.Mikrobiologia

Stafylokokit kuuluvat Micrococcaceae-sukuun. Kliinisesti merkityksellisimmät stafylokokki-alalajit ovat S.aureus, S. epidermidis ja S saprophyticus. Mikroskooppisesti stafylokokit ovat gram-positiivisia kokkibakteereja, joilla on taipumus muodostaa rypälemäisiä ryhmiä. Veri-agarmaljalla S.aureus kasvaa kellertävinä, pehmeinä, hemolysoivina pesäkkeinä. Stafylokokit voidaan jaotella koagulaasi entsyymin perusteella; S.aureus tuottaa koagulaasi-entsyymiä , joka koaguloi koeputkessa kanin plasman. Muut stafylokkilajit ovat koagulaasi-negatiivisia. Näitä on yhteensä 32 eri lajia, joista kliinisesti tärkein on S. epidermidis.

Polysakkaridipolymeereistä koostuva peptidoglykaani muodostaa noin 50 % stafylokokin soluseinän painosta. Peptidisillat sitovat peptidoglykaaniketjut toisiinsa. Peptidoglykaanilla on monia tärkeitä biologisia ominaisuuksia, se mm. käynnistää IL-1:n ja opsonisoivien vasta-aineiden tuotannon ja voi toimia endotoksiinina. Toinen tärkeä soluseinän komponentti ovat teikkohappoketjut. Monet stafylokokit tuottavat pinnalleen ulkoisen polysakkaridikapselin tai heikommin soluseinään liittyvän limakerroksen.

Stafylokokit tuottavat pinnalleen proteiineja, jotka voivat toimia adhesiineinä eli sitoa ekstrasellulaarisia proteiineja; esim. fibronektiiniä ja kollageeniä sitovat proteiinit. Proteiini A:lla on antifagosyyttinen ominaisuus sen sitoutuessa immunoglobuliinin Fc-osaan.

Stafylokokit tuottavat myös useita toksiineja, joilla on merkitystä mikrobin patogeneesissä. Sytotoksiinit, kuten alfa-toksiini vaikuttavat useisiin solutyyppeihin aiheuttaen solun hajoamisen. Enterotoksiinit, kuten TSST-1 toimivat superantigeeneinä aiheuttaen epäspesifisen T-solustimulaation ja massiivisen sytokiinien vapautumisen johtaen toksiseen shokkiin. Enterotoksiinien välityksellä tapahtuu myös stafylokokkien aiheuttama ruokamyrkytys.

Stafylokokin tuottamat eksoentsyymit, kuten proteaasi ja lipaasi hajoittavat ympäröivää kudosta, millä on merkitystä infektion leviämisessä paikallisesti. B-laktamaasi-entsyymi inaktivoi penisilliinin. Penisilliiniä sitova proteiini ( PBP ), jolla on merkitystä bakteeriseinämän rakentamisessa, välittää MRSA-ominaisuuden. MRSA-kannalla on bakteerin kromosomistossa mecA geeni, joka koodaa PBP 2a- alatyyppiä. Tällä on huono affiniteetti beta-laktaamiantibiootteihin, jotka pystyvät inaktivoimaan muut PBP 1, 2 ja 3 proteiinit.


 

2. Epidemiologiaa

Ihminen on S.aureuksen luontainen reservuaari ja tyypillisesti bakteeria on nenän limakalvoilla. 30-50 % terveistä aikuisista on ajoittaisia kantajia, 10-20 % kolonisoituu pysyvästi ja samanaikaisesti henkilöllä voi olla useita eri stafylokokkikantoja. Hoitohenkilökunnassa kantajuus on yleisempää, jopa 50-70 %. Samoin suurempi kantajuusfrekvenssi on tyypin I diabeetikoilla, iv- huumeiden käyttäjillä, hemodialyysipotilailla sekä AIDS-potilailla. Nenän limakalvoilta bakteeri voi levitä iholle ja muille limakalvoalueille tai aerosolina tai suoran kosketuksen välityksellä muihin ihmisiin. Koagulaasi-negatiiviset stafylokokit ovat ihon normaaliflooraa. Nenäkantajuuden on todettu assosioituvan kirurgisilla potilailla suurentuneeseen S.aureus sepsis-riskiin.

Stafylokokki-infektioiden määrä on lisääntynyt viimeisten 20 vuoden aikana, minkä ajatellaan liittyvän ainakin lisääntyneeseen iv-kanyylien ja erilaisten vierasesineiden käyttöön. Suomessa vuosina 1995-1999S.aureus sepsisten määrä lisääntyi 550- 720.

OYS:ssa aureuksen osuus sepsiksen aiheuttajana on 90- luvulla ollut 10-15 % ja epidermidiksen osuus 9-17 %. Suomessa MRSA- kantojen osuus on vielä vähäinen, mutta esim. USA:ssa merkittävä ongelma. Lisäksi USA:ssa ja Japanissa on todettu myös vankomysiinille alentuneesti herkkiäs VISA-kantoja.


 

3. Lääkeherkkyys

Suurin osa stafylokokkikannoista tuottaa ß-laktamaasia ja näin ollen vain 5-10 % kannoista on penisilliiniherkkiä. Ns. stafylokokkipenisilliinit ( dikloksasilliini ja kloksasilliini ) jotka ovat resistenttejä bakteerin beta-laktamaasille, tehoavat metisilliiniherkkiin stafylokokkeihin ja niitä käytetään vakavissa infektioissa 2 g x 4-6 iv. Vaihtoehtona ja yleensä myös penisilliiniallergisilla voi käyttää I ja II polven kefalosporiineja, joilla on käytännössa yhtä hyvä stafylokokkiteho. Vakavissa infektioissa esim. kefuroksiimin annos on 1,5 g x 3. Vankomysiiniä käytetään stafylokokki-infektioissa potilailla, jotka ovat saaaneet penisilliinistä vakavan allergisen reaktion, resistenttien MRSA-kantojen tai S.epidermidis kantojen hoidossa sekä yhdistelmähoidossa esim. vierasesineinfektioissa. Vankomysiinin stafylokokkiteho on betalaktaameja huonompi. Annos on yleensä 1 g x 2, mutta se täytyy tarkistaa säännöllisten pitoisuusmääritysten mukaan. Rifampisiinillä on hyvä kudospenetraatio ja sitä käytetään vakavissa infektioissa, joissa on syvä fokus tai vierasesineinfektioissa. Sillä on useita interaktioita ja sen aikana täytyy seurata maksa-arvoja. Se kehittää nopeasti resistenssin yksin käytettynä, joten se on aina kombinoitava toiseen tehoavaan antibioottiin. Samoin fusidiinihappo kehittää nopeasti resistenssin, mutta sitä voidaan käyttää rifampisiinin, kloksasilliinin tai klindamysiinin kanssa yhdistelmähoidossa esim. vierasesineinfektioissa. Tutkimusnäyttöä on myös rifampisiinin ja fusidiinihapon kombinaatiohoidosta resistenttien kantojen hoidossa. Stafylokokkitehoa on myös fluorokinoloneilla kuten siprofloksasiinilla ja etenkin uudemmalla levofloksasiinilla, joskin resistenttien kantojen määrä on lisääntymässä. Resistenttien kantojen hoitoon on tulossa markkinoille oksatzolidiryhmän antibiootti linetsolidi. Toisen vastikään markkinoille tulleen antibiootin kinupristiini-dalfopristiinin käyttöä rajoittaa resistenttien kantojen hoidossa se, että makrolideille ja linkosamideille resistentit kannat, joita MRSA kannoista on jopa 75 %, ovat yleensä resistenttejä myös tälle.


 

4. Sepsis

Septikemia on yleensä seuraus paikallisesta infektiosta. Tämä voi olla ekstravaskulaarinen(selluliitti, haavaumat, palovammat ), intravaskulaarinen ( iv-kanyylit, suonensisäisten huumeiden käyttö, vierasesineisiin, kuten läppäproteesiin liittyvä.). Stafylokokkisepsikseen liittyy edelleenkin merkittävä kuolleisuus, jopa 11-43 %. Jopa 50 % sepsiksistä komplisoituu eli kehittyy metastaattinen fokus. Suurentunutta kuolleisuutta ennustaa yli 50 v ikä, vakava perussairaus ja ei kirurgisesti hoidettavissa oleva fokus. Nolanin ja Beatyn tutkimuksen mukaan sepsispotilaat voidaan jakaan kahteen ryhmään. Ryhmässä, jossa potilaat olivat vanhempia, sepsis oli sairaala-alkuinen ja sen primaarifokus oli tunnistettavissa kehittyi endokardiitti tai muu sekundaarinen fokus alle 10 %. Potilailla, joilla sepsiksen lähtökohta ei ollut tunnistettavissa ja sepsis oli avohoitoalkuinen metastaattinen fokus kehittyi jopa 95 %:lla ja endokardiitti yli puolella. Toisaalta iäkkäämillä potilailla on todettu suurempi endokardiittiriski ja tanskalaistutkimuksessa komplisoituneessa sepsiksessä primaari fokus löytyi 40 % avohoitoalkuissa ja 70 % sairaala-alkuisissa infektioissa. Ei-komplisoituneen sepsiksen iv-hoitoaika on yleensä 2 viikkoa. Tämän edellytyksenä on hyvä hoitovaste ja syvien fokusten poissulku ja usein jatketaan vielä 2 vkon peroraalisella hoidolla.


 

5. Endokardiitti

Stafylokokkisepsikseen liittyy endokardiitti noin 10-60 % tapauksista. Stafylokokki on infektiivisen endokardiitin etiologiana noin 20-30 % ja 80-90 % näistä on S.aureuksen aiheuttamia. Stafylokokki voi affisioida myös rakenteeltaan normaalia läppää ja myokardiumin ja läppärenkaan absessit ovat yleisempiä kuin muissa endokardiiteissa, samoin purulentti perikardiitti. Noin 40 % stafylokokkiendkardiiteissa tapahtuu metastaattista kylvöä esim.pernaan, aivoihin ja keuhkoihin. Ei-huumeiden käyttöön liittyvässä endokardiitissa potilaat ovat yleensä vanhempia, tauti affisioi yleensä joko mitraali-tai aorttaläppää, taudinkuva on fulminantimpi ja siihen liittyvä mortaliteetti on 20-40 %. Iv- huumeiden käyttöön liittyvä endokardiitti on usein oikeanpuoleinen, potilaat ovat nuorempia, eikä heillä ole edeltävää läppävikaa. Tämän ennuste on myös parempi, mortaliteetti alle 10 %

Endokardiitin diagnostiikka perustuu kliiniseen kuvaan ja ennenkaikkea transesofageaaliechoon. Stafylokokkisepsispotilaille echo suositellaan ainakin jos on merkkejä hallitsemattomasta infektiosta, kuten pysyvä kuume tai bakteremia primaarifokuksen saneerauksen jälkeen, tiedossa oleva läppäsairaus, uusi tai muuttunut sivuääni tai viitteita metastaattisesta bakteerikylvöstä. On tutkimuksia, joissa on todettu, että pelkkään kliiniseen epäilyyn tai transtorakaaliseen echoon perustuen osa endokardiiteista jää huomaamatta, joten resurssien mukaan echo pitäisi pyrkiä tekemään sairauden toisen viikon aikana myös niille S.aureus -sepsis potilaille, joilla ei ole kliinistä epäilyä endokardiitista.

Hoitona on parenteraalinen antibioottihoito joko stafylokokkipenisillinillä tai II polven kefalosporiinilla 4-6 viikkoa. Aminoglykosidi antaa synergistisen vaikutuksen ja nopeuttaa bakteremian häviämistä, muttei vaikuta kuolleisuuteen. Sen liittämistä ( esim tobramysiini 80 mg x2 ) hoitoon suositellaan 3-7 vrk ajaksi hoidon alussa. Jos penisilliiniryhmän lääkkeitä ei voi käyttää käytetään vankomysiinia, samoin metisilliiniresienttien kantojen hoidossa. Oikean puolen endokardiitin hoidossa on näyttöä myös 2 viikon hoidon tehosta ja lisäksi 90 % teho on saatu käyttämällä rifampisiinin ja siprofloksasiinin per os hoitoa 4 viikkoa.

Klindamysiinillä on bakteriostaattisena lääkkeenä todettu endokardiitin hoidossa korkea relapsiriski alkuvaiheen symptomaattisesta paranemisesta huolimatta. Teikoplaniinilla on bakterisidinen teho kuten vankomysiinillä, ongelmana on resistenssin kehittyminen ja huono penetraatio vegetaation sisään.

Kirurginen hoito on stafylokokkiendokardiitissa indisoitu: 1) jos läppäfunktio huononee ja kehittyy resistentti vajaatoiminta, 2) useampi kuin yksi systeeminen emboliakomplikaatio, 3) pitkittynyt bakteremia tai muutoin hallitsematon infektio, 4) merkittävä läppädysfunktio echossa, etenkin aorttaläppävuoto 5) paikallinen absessi, kuten perivalvulaarinen tai myokardiaalinen absessi.


 

6. Tekoläppäendokardiitti

Tekoläppäendokardiitin insidenssi 3-5,7 % 5 vuoden kuluessa operaatiosta, suurin riski on ensimmäisten 3 kuukauden aikana, sitten noin 0,4 % vuosittain. Ensimmäisen 2 kuukauden aikana koagulaasi-negatiiviset stafylokokit aiheuttavat endokardiiteista jopa 30 % ja S.aureus n. 23 %. Tekoläppäendokardiittia epäiltäessä on tärkeä ottaa useita veriviljelyitä, joiden perusteella antibioottihoitoa voidaan suunnata. Myös epidermidisinfektioista suurin osa komplisoituu niin että läppäfunktio huononee tai kuume ja muut infektio-oireet pitkittyvät ilman kirurgista hoitoa. Tekoläppäendokardiitin hoito on yleensä sekä antibioottihoito että kirurginen. Antibioottihoitona käytetään kombinaatiota vankomysiini, aminoglykosidi ja rifampisiini 6 viikon ajan. Aminoglykosidia käytetään kombinaatiossa 2 viikon ajan. Jos aminoglykosidia ei voi käyttää, tulee hoitoon liittää fluorokinoloni. Metisilliiniherkän stafylokokin ollessa aiheuttaja, käytetään vankosiinin tilalla stafylokokkipenisilliiniä tai II polven kefalosporiinia. Pelkällä antibioottihoidolla mortaliteetti on eri tutkimusten mukaan 44- 100 %. Kirurgisen hoidon indikaatiot ovat edellä olevan mukaiset, lisäksi S.aureuksen aiheuttamassa tekoläppäendokardiitissa on varhaisen kirurgisen hoidon todettu parantavan ennustetta. Jos leikkauksen aikana todetaan aktiivi endokardiitti joko histologisessa näytteessä tai mikrobiologisesti, suositellaan antibioottihoidon jatkamista postoperatiivisesti ainakin 6 viikkoa. Jos leikkauksen yhteydessä ei tulehdusta todeta, tulisi pre-ja postoperatiivisen antibioottihoidon kokonaiskesto olla ainakin 6 viikkoa, jos kliinisesti ja tulehdusparametrien valossa tulehdus on tuolloin rauhoittunut.


 

7. Septinen artriitti

Septinen artriitti syntyy joko stafylokokkisepsiksen komplikaationa metastaattisena kylvönä tai sekundaarisena paikalliselle traumalle. Septinen artriitti on lapsilla yleisempi. Yleisimmin affisoituvat nivelet ovat polvi-, lonkka-, kyynär-ja interfalangeaalinivelet. S. aureus on yleisin aiheuttaja aikuisilla, mutta myös koagulaasinegatiiviset stafylokokit aiheuttavat artriitteja toimenpiteiden esim. skopioiden jälkeen. Diagnoosi perustuu nivelpunktionäytteeseen. Hoitona on iv-stafylokokkiantibiootti 4 viikkoa ja yleensä peroraalinen hoito tämän jälkeen kunnes tulehdusparametrit ovat normaalistuneet ja nivel kliinisesti parantunut. Tulehdus vaatii myös toistuvat nivelen tyhjennyksetmärästä aspiraation tai artroskopian avulla. Avoin dreneeraus ei yleensä ole tarpeen.

8. Osteomyeliitti

Akuutin hematogeenisen osteomyeliitin aiheuttajista S.aureus on yleisin ( yli 50 % ). Pitkät luut affisioituvat harvoin, yleisimmin fokus on LS-rangan alue ( spodylodiskiitti ): Krooninen osteomyeliitti liittyy yleensä paikalliseen traumaan tai operaatioon. Diagnoosissa on oleellista joko luubiopsia tai neula-aspiraatio affisoituneelta alueelta, jotta päästään spesifiin mikrobiologiseen diagnoosiin. Hoitona on yleensä parenteraalinen antibioottihoito 4 viikon ajan, minkä jälkeen jatketaan herkkyysmäärityksen mukaisella antibioottihoidolla useita viikkoja tai jopa kuukausia kunnes tulehdusarvot ovat normaalistuneet ja osteiitin radiologinen eteneminen on pysähtyneet. Betalaktaamiantibioottiin kannattaa kombinoida rifampisiini, myös fusidiinihapon käytöstä kombinaatiohoidossa on suosituksia. Postoperatiivisen osteomyeliitin hoidossa on hyviä tuloksia myös fluorokinolonin ja rifampisiinin kombinaatiosta. Kirurginen dreneeraus ja revisio on tarpeen, jos punktiossa saadaan märkää, eli on intramedullaarinen tai periosteaalinen absessi tai jos antibioottihoidolle on huono vaste. Spodylodiskiitin yhteydessä tarvitaan yleensä päivystyksellinen kirurginen dreneeraus, jos kehittyy epiduraaliabsessi ja siihen liittyviä neurologisia oireita.


 

9. Nivelproteesi-infektiot

Varhaisten proteesi-infektioiden ( alle 1 kk leikkauksesta ) aiheuttajana .S.aureus on yleisin, myöhemmissä infektioissa koagulaasi-negatiiviset stafylokokit ovat merkittävimpiä. Bakteerin tuottamat adhesiinit ja polysakkaridikapselin muodostama biofilimi edesauttavat bakteerin kiinnittymistä vierasesineen avaskulaariselle pinnalle. Nämä vähentävät myös elimistön oman puolustusjärjestelmän tehoa bakteerin eradikaatiossa. Varhainen infektio alkaa usein haava-infektiona ja mutta voikehittyä myös septinen oireisto. Koagulaasinegatiiviset stafylokokit aiheuttavat vähemmän fulminantin taudinkuvan, jossa oireena voi olla kipu ja proteesin vähittäinen irtoaminen. Varhaisen infektion hoidossa oleellista on kirurginen revisio, jossa kaikki devitaali kudos poistetaan ja antibioottihoito, jonka kesto on vähintään 6 viikkoa. Jos proteesi on irronnut se poistetaan, muutoin sen säilyttämistä voidaan yrittää. S.aureuksen ollessa etiologiana tämä onnistuu kuitenkin alle 30 % tapauksista. Myöhäisemmissä infektioissa joudutaan proteesi yleensä poistamaan. Parhaat tulokset on kaksivaiheisesta operaatiosta, jossa ensin tehdään revisio ja proteesin poisto, minkä jälkeen aloitetaan antibioottihoito ja aikaisintaan 6 viikon kuluttua suoritetaan reimplantaatio. Tällä menetelmällä on saatu jopa 90 % paranemistuloksia. Yksivaiheisessa operaatiossa paranemistulos on noin 80 %.


 

10. Kanyyli-infektiot

Stafylokokit ovat yleisin kanyyli-infektioiden aiheuttaja. Noin 12-37 % keskuslaskimokatetreista infektoituu ja 50-75 % aiheuttajana on S. epidermidis. Diagnostiikan vaikeutena on erottaa pelkkä kolonisaatio merkittävästä infektiosta. Epidermidis infektio voi olla vähäoireinen esim pitkittynyt kuumeilu, mutta etenkin immunosuppressoiduilla epidermidiksen aiheuttamiin kanyyli-infektioihin liittyy myös mortaliteettia. Peritoneaalikatetri-infektiossa epidermidis on niin ikään aiheuttaja jopa 17-50 % tapauksista. Herkkyysmäärityksen mukainen antibioottihoito kanyyli-infektiossa suositellaan 10-14 vrk, mutta pitempään, jos on fulminantti infektio tai potilaalla on tekoläppä. Pelkkä antibioottihoito on koagulaasi-negatiivisten stafylokokkien aiheuttamissa infektioissa tehokas noin 80 %, joten etenkin tunneloituneiden kanyylien infektioissa voi yrittää antibioottihoitoa ilman kanyylin poistoa. Kanyyli tulee kuitenkin poistaa, jos on insertiokohdan tulehdus tai flebiitti, jos on vakava sepsis tai aiheuttajana S. aureus tai jos infektio residivoi..


 

Kirjallisuutta:

Archer GL. Staphylococcus epidermidis and Other Coagulase-Negative Staphylococci. Kirjassa Mandell ym. Priciples and Practice of Infectious Diseases, 2000, ss. 2092-2099. 

Waldvogel FA. Staphylococcus aureus Kirjassa. Mandell ym. Principles and Practice of Infectious Diseases. 2000, ss. 2069-2091.

Lowy FD. Staphylococcus Aureus Infections. NEJM 1998;339: 520-531.

Mylotte JM ym. Staphylococcus aureus Bacteremia: Predictors of 30-Day Mortality in a Large Cohort. Clin Infect Dis 2000;31:1170-1174.

Chang FY. Staphylococcus aureus bacteremia and endocarditis. J Microbiol Immunol Infect 2000;33:63-68.

Jensen AG ym. Bacteremic Staphylococcus aureus Spondylitis. Arch Intern Med 1998;158:509-517.

Tiivistelmän verkkoon siirsi 16.5.2001 Anne Salovaara