Merja Kurkinen
Oulun yliopisto/OYS, sisätautien klinikka
21.3.2002
SARKOIDOOSI
Sarkoidoosi on kaikkialla maailmassa tuntemattomasta syystä esiintyvä
monielinsairaus, johon kuuluu lisääntynyt soluvälitteinen
immuunivaste ja otaksuttu altistuminen tuntemattomalle ympäristötekijälle.
Sairaus on useimmiten hyvänlaatuinen ja itsestään paraneva.
Se voi olla myös krooninen sairaus relapseineen ja remissioineen.
Sarkoidoosi esiintyy tyypillisimmin nuorilla ja keski-ikäisillä
aikuisilla. Sille on ominaista bilateraalinen hilaarinen lymfadenopatia,
keuhkoinfiltraatit, silmä- ja ihomuutokset. Kliinisradiologisten tyyppilöydösten
lisäksi oleellista taudille ovat histologiset nonkaseoottiset epitelioidisolugranuloomat.
Epidemiologia
Sarkoidoosin esiintymisessä, ilmenemismuodoissa ja vakavuusasteessa
on eroja eri kansallisten ja rodullisten ryhmien välillä. Prevalenssi
on 1-40/100 000, suurin Pohjoismaissa ja USA:n mustan väestön
keskuudessa ( yli 50/100 000). Sairaus on yleistä myös Keski-Euroopassa,
USA:n muun väestön keskuudessa ja Japanissa. Esiintyvyys on vähäisempää
Keski- ja Etelä-Amerikassa, Afrikassa ja muissa Aasian maissa. Erythema
nodosum liittyy akuuttiin ja hyvän ennusteen sarkoidoosiin. Suomessa
sarkoidoosi-potilaista 18 %:lla on tämä taudinkuva, Britanniassa
30 %:lla. Se on erittäin harvinaista Japanissa ja mustalla väestöllä.
Lupus pernio ja muut ihomuutokset liittyvät krooniseen taudinkulkuun
ja on yleisempää mustilla . Sarkoidoosi puhkeaa useimmiten alle
40-vuotiailla, esiintymishuippu on 20-29 -vuotiailla. Toinen huippu on
yli 50-vuotiailla naisilla.
Etiologia
Sarkoidoosin etiologia on edelleen epäselvä. Yleinen käsitys
on, että tautia esiintyy geneettisesti alttiilla henkilöillä
heidän altistuessaan joillekin ympäristötekijöille.
On epätodennäköistä, että sarkoidoosin aiheuttaa
jokin yksittäinen geeni. Perintötekijöillä on kuitenkin
merkitystä taudin puhkeamiselle. Identtisillä kaksosilla tautia
esiintyy enemmän. Eri HLA- tyypeillä on eroa, merkitystä
on myös proinflammatoristen sytokiinien, ACE-entsyymin ja D-vitamiini-reseptorin
geenien polymorfismilla. Perintötekijöillä on todennäköisesti
merkitystä sairastumisriskin lisäksi sarkoidoosin ilmenemismuotoon
, vakavuuteen ja prognoosiin.
Ympäristötekijöiden osuutta puhkeamiseen puoltaa mm.
sarkoidoosille tyypillinen immunologinen poikkeavuus. Soluvälitteinen
immuunivaste on antigeenin laukaisema, sille on tyypillistä keuhkojen
lisääntynyt sytokiini-tuotanto. Taudin esiintyminen varhain keväällä,
Man-saarten paikallinen esiintymishuippu ja sairastumisriskin lisääntyminen
hoitajilla ja muilla terveydenhuollon henkilökunnalla oletetaan puoltavan
infektion osuutta sairauden puhkeamisessa. Samaa tukee havainto sarkoidoosin
välittymisestä elinsiirtojen kautta. Useita bakteereja ja viruksia
on esitetty taudin aiheuttajiksi, mutta mitään varmaa todistetta
ei ole.
Sarkoidoosi on granulomatoottinen tulehdussairaus. Antigeeni aktivoi
makrofagin ja edelleen auttaja-T-solun. Tämä puolestaan erittää
sytokiineja ja kemotaktisia aineita, jotka auttavat magrofagien kertymistä
tulehduspaikalle ja osallistuvat granuloomien muodostukseen. Auttaja-T-solujen
kertyminen tulehduspaikoille heikentää soluvälitteistä
immuniteettia, josta osoituksena on vaimentunut tai negatiivinen Mantoux-koe.
Auttaja-T-solu ja makrofagi erittävät mm. interleukiini-1:ä
ja -2:a sekä muita lymfokiineja, mikä aiheuttaa B-solujen aktivoitumisen
ja plasmasolujen muodostuksen, joka puolestaan johtaa polyklonaalisten
vasta-aineiden tuottoon.
Kliininen kuva
Koska sarkoidoosi on monielinsairaus, kliininen kuva vaihtelee riippuen
rodusta, sairauden kestosta, kohde-elimistä ja granulomatoottisen
prosessin aktiviteetista ja sen vaihteluista. Oireeton sarkoidoosi havaitaan
useimmiten keuhkojen rutiiniröntgenkuvauksessa. 30-50 % potilaista
on oireettomia diagnoosihetkellä, todellista oireettomien määrää
on vaikea arvioida. Kolmanneksella potilaista havaitaan yleisoireita, useimmiten
mustilla. Oireena voi olla väsymys, ruokahaluttomuus, kuumeilu ( useimmiten
lievä ), painon lasku ( 2-6 kg 10-12 viikon aikana ) ja yöllinen
hikoilu. Potilailla voi olla rasituksessa ilmaantuvaa hengenahdistusta,
rintalastan takaista kipua ja yskää.
Elinmanifestaatioiden löytyminen voi osittain olla riippuvainen
tutkimusten laajuudesta. Lähes kaikilla potilailla havaitaan mediastinaalisten
imusolmukkeiden suurenemista ( 95-98 % ) ja
keuhkoaffisioita ( yli 90 % ). Reilulla puolella ( 50-80 % ) potilaista
on maksa-ja perna-affisioita. Maksa-entsyymien nousu on tavallisimmin lievää
ja oireetonta, viidenneksellä maksa voi olla palpoitavissa. Harvoin
granuloomat voivat johtaa vaikeaan intrahepaattiseen kolestaasiin, porta-paineen
nousuun ja maksan vajaatoimintaan.
Perna-affisiot ovat myös useimmiten oireettomia. Perifeerinen
lymfadenopatia on tavallista (kolmanneksella).
Taudin alku voi olla akuutti tai krooninen. Akuutti sarkoidoosi on tavallisempaa
valkoihoisilla, sen ennuste on hyvä ja spontaani remissio tapahtuu
kahden vuoden sisällä. Tästä esimerkkinä mainittakoon
Löfgrenin syndrooma,johon kuuluu bilateraalinen hilus-adenopatia,
nilkkatulehdus ja erythema nodosum. Kroonista sarkoidoosia havaitaan enemmän
mustilla. Elinkohtaiset oireet hallitsevat taudinkuvaa, ja sen kulku on
usein uusiva, granuloomien resoluutio on hitaampaa ja epätodennäköisempää.
Elinmanifestaatiot
Keuhkot
Lähes kaikilla sarkoidoosipotilailla on jossakin taudin vaiheessa
hengitystie-affisioita, myös silloinkin kun ekstrapulmonaalinen taudinkuva
on vallitseva. Sarkoidoosi on keuhkojen interstitielli sairaus, joka affisioi
alveoleja, verisuonia ja bronchioleja. Oireina ovat hengenahdistus, kuiva
yskä, rintakipu (30-50 % ). Veriyskä ja pleuriitti ovat harvinaisia,
hengitysäänissä ei useimmiten ole poikkeavuutta. Keuhkoputkien
hyperreaktiviteetti on lisääntynyt. Keuhkofunktiotutkimukset
ovat normaalit, tai lievästi alentuneet. Niissä voidaan nähdä
obstruktiota tai restriktiota. Pleurapaksuuntumat ja pneumothorax ovat
harvinaisia. Röntgenlöydöksen perusteella sarkoidoosi voidaan
jakaa neljään asteesee. Gradus 0 :ssa rtg-löydös on
normaali, esiintyvyys on alle 10 %. Bilateraalinen hilaarinen lymfadenopatia
on grad I:ssa rtg-löydös, ja tätä on puolella sarkoidoosi-potilaista.
Jos edelliseen liittyy parenkymaalisia infiltraatteja, puhutaan grad II
sarkoidoosista, esiintyvyys on 25 %. Jos parenkymaalisia infiltraatteja
havaitaan thx-rtg:ssä ilman lymfadenopatiaa, puhutaan grad III sarkoidoosista.
Näiden esiintyvyys on 15 %. Alle 10 %:lla on thx-rtg -löydöksen
perusteella grad IV sarkoidoosi, ja silloin thx-rtg:ssä on fibroosia.
Iho
Neljänneksellä potilaista havaitaan erityyppisiä sarkoidoosiin
sopivia ihomuutoksia. Muutokset voivat olla arvissa, makulopapulaarista
ihottumaa voi esiintyä, erythema nodosum on Suomessa yleinen, sen
sijaan lupus pernio harvinainen. Potilaalla, jolla havaitaan erythema nodosum,
tulee epäillä sarkoidoosia.
Silmät
Silmämuutoksia esiintyy 20-30 %:lla sarkoidoosi-potilaista ja
ne voivat olla oireettomia. Oireettomanakin muutokset voivat johtaa glaukoomaan
tai kaihiin ja uhata näköä. Tämän vuoksi kaikkien
potilaiden olisi hyvä käydä silmälääkärillä.
Uveiitti on yleisin silmäaffisio .
Sydänmanifestaatiot
Kliinisiä sydänoireita esiintyy noin 5 %:lla sarkoidoosipotilaista.
Obduktioissa tosin sydänaffisioita havaitaan n 25-30 %:lla.Kliiniset
ilmenemismuodot riippuvat sydänsarkoidoosin sijainnista ja asteesta.
Totaaliblokki on yleisin ilmenemismuoto. Potilaat ovat usein nuorempia
kuin muut totaaliblokista kärsivät potilaat. Johtumishäiriöistä
esim. RBBB voi olla ainoa viite sarkoidoosista.
Seuraavaksi yleisin sydänsarkoidoosin ilmenemismuoto on rytmihäiriötaipumus.
Rytmihäiriöt ovat useimmiten kammiolisälyöntejä
tai kammiotakykardioita ja voivat johtaa äkkikuolemaan. Eteisperäiset
rytmihäiriöt ovat harvinaisia. Kokonaiskuolleisuus sarkoidoosiin
on alle 10 %. Sarkoidoosi-potilaiden äkkikuolemista 30 - 65 % arvellaan
johtuvan kammio-takykardiasta tai totaaliblokista.
Sarkoidoosigranuloomat voivat aiheuttaa papillari-lihasten vauriota
ja tältä pohjalta mitraaliläpän vajaatoimintaa.
Tämä voi joskus johtaa pulmonaalipaineen nousuun ja vajaatoimintaa,
ja läppäoperaatio voi olla tarpeen.
Sarkoidoosi voi aiheuttaa sydäninfarktin kaltaisia oireita tai
ekg-muutoksia. Granulomatoottinen prosessi voi johtaa myös kongestiiviseen
sydämen vajaatoimintaan. Kliininen perikardiitti on harvinainen, oireeton
perikardium-effuusio on yleisempää. Akuutin myokardiitin taudinkuva
on harvinainen.
Sydänsarkoidoosin diagnostiikka
Kaikilta sarkoidoosi-potilailta tulee ottaa ekg, jos siinä on
poikkeavuutta sydänfilmin vrk-nauhoitus on indisoitu. Sarkoidoosipotilailla
EKG-muutoksia on 9 %:lla, sydänsarkoidoosipotilailla noin puolella.
Kun nuorella tai keski-ikäisellä potilaalla havaitaan arytmioita,
johtumishäiriöitä tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta,
sarkoidoosi tulee pitää mielessä. Kliinisessä tutkimuksessa
tulee etsiä merkkejä mahdollisesta sarkoidoosista; lymfadenopatia,
hepatomegalia, splenomegalia ja keuhkolöydökset. Thx-rtg:ssä
voidaan havaita sydämen vähäinen laajeneminen tai oikean
puolen laajeneminen, viitteitä kongestiivisesta vajaatoiminnasta,
perikardiaalisesta effuusiosta ja vasemman kammion aneurysmasta. Tyypilliset
sarkoidoosin aiheuttamat rtg-muutokset voivat olla havaittavissa.
Sydän-echo:
Sydämen ultraäänitutkimuksessa voidaan havaita ventrikulaariset
aneurysmat, läppävika, mitraaliläpän prolapsi, dyskinesia
tai hypokinesia ( etenkin vas. kammion etuseinämässä ja
septumissa ). Samoilla alueilla voidaan havaita granuloomien tai arpisen
sydänlihaksen aiheuttamia kirkkaita kaikuja. Suurehkoja granuloomia
voidaan havaita.
Thallium-rasitus:
Tutkimuksessa voidaan havaita segmentaalisia sydänlihaksen puutosalueita,
jotka eivät ole kuitenkaan sarkoidoosille spesifisiä. Toisin
kuin koronaaritaudissa, nämä perfuusio-puutosalueet pienenevät
rasituksessa. Tutkimusta voidaan käyttää hoitovasteen seurannassa.
Thalliumin ja galliumin yhdistäminen voi antaa lisätietoa. Jatkossa
voidaan tarvita koronaariangiografiaa erotus-diagnostiikassa.
Endokardium-biopsia:
Tämän tutkimuksen diagnostinen arvo on vähäinen,
sensitiivisyys on alle 50 %. Vain poikkeavat biopsia-löydökset
ovat diagnostisia.
Uemura, Morimoto ym julkaisivat 1999 AHJ:ssa tutkimuksen kyseisetä
tutkimuksesta. He tekivät biopsian 26:lle potilaalle, joilla oli muissa
tutkimuksissa vahva epäily sarkoidoosin sydänaffisiosta. Non-kaseoottisia
granuloomia löyti vain 5 / 26 potilaalla ( 19 % ). Biopsioita otettiin
kaikkiaan 105, joista 5:ssä oli diagnostinen löydös ( 8.6
% ).
Gadolinium-DTPA-tehosteinen MRI-tutkimus:
Shimada ym julkaisivat 2001 AJM:ssa tutkimuksen kyseisen tutkimuksen
soveltuvuudesta sydänsarkoidoosin diagnostiikassa ja hoidon seurannassa.
Tutkimuksessa oli 16 potilasta, joille oli tehty sydänsarkoidoosi-diagnoosi.
Tehostetussa magneettitukimuksessa todettiin 8 potilaalla paikallisia tehostumia.
Heistä 5:llä oli sydänoireita, 5:llä ekg-muutoksia,
3:lla kardiomegalia, kahdella echo-poikkeavuus ja kaikilla oli bilateraalinen
hilus-adenopatia.
Kuukauden kortisonihoidon jälkeen kertymät olivat merkittävästi
pienemmät. Tulos oli sama, olipa saanut kortisonia 30 tai 60 mg /
vrk.
Neurologiset manifestaatiot
Sarkoidoosi-potilaista alle 10 %:lla on neurologisia manifestaatioita,
kuolleisuus näihin on n 10 %. Muutokset esiintyvät lähinnä
aivojen basaaliosissa ja oirekuva voi olla hyvin vaihteleva. Yksittäiset
aivohermo-affisiot ovat tavallisimpia, hemiplegia on harvinainen.
50 %:lla neurosarkoidoosi-potilailla on fakialis-pareesi, optikus-hermon
affisio 5-25 %:lla. Aivoparenkyymin granuloomia voi olla diffuusisti tai
fokaalisesti aivojen kaikissa osissa. Hypotalamuksen tai aivolisäkkeen
affisiot voivat johtaa endokrinologisiin häiriöihin. Meningeaalinen
infiltraatio voi olla mahdollinen ja meningeaalisia oireita esiintyy 3-26
%:lla neurosarkoidoosipotilaista. Heerfordt´n syndroomaan kuuluu
facialis-pareesi, parotiitti ja anteriorinen uveittii, prognoosi on hyvä.
Neurosarkoidoosin diagnostiikassa käytetään CT-, gadolinium-tehosteistaMRI-
tai liquor-tutkimusta. Rtg-löydökset eivät ole sarkoidoosille
spesifisiä ja normaali kuvantamistutkimus ei sulje pois neurosarkoidoosia.
Liquor-tutkimus voi olla normaali, proteiinien ja lymfosyyttien määrä
voi olla kohonnut, ACE voi olla koholla ( puolella neurosarkoidoosi-potilaista
). Myös CD 4/ CD 8 suhde voi olla vastaavanlainen kuin BAL-nesteessä.
Interspinaali-paine voi olla koholla.
Munuaismuutokset
Munuaisinsuffissienssi on tavallisimmin seurausta hyperkalsemiasta ( esiintyy
2-10 %:lla ) ja hyperkalsiuriasta.
Hyperkalsemia johtuu granuloomien makrofagien lisääntyneestä
kalsitrioli-erityksestä. Tämä puolestaan johtaa lisääntyneeseen
kalsiumin absorptioon ja luun resorptioon. Hyperkalsiuria voi esiintyä
myös ilman hyperkalsemiaa.Kalsiumin aineenvaihdunnan häiriöt
voivat johtaa nefrokalsinoosiin ja munuaisten vajaatoimintaan. Virtsatiekiviä
voi esiintyä ( 10 % ).
Normaalin lääkehoidon lisäksi potilaiden tulisi välttää
auringonvaloa ja D-vitamiinirikasta dieettiä.
Granulomatoottinen intersititelli nefriitti ja glomerulonefriitti ovat
harvinaisempia. Joillakin potilailla voi esiintyä kaksi tai useampi
munuaissarkoidoosin manifestaatio.
Muut muutokset
Sarkoidoosi-potilailla voi esiintyä kystisiä luumuutoksia, nämä
liittyvät lähes aina kroonisiin ihomuutoksiin. Vakavat hematologiset
muutokset ovat harvinaisia ja johtuvat useimmiten hypersplenismistä.
Lievää leukopeniaa esiintyy 40 %:lla. Transaminaasien nousua
esiintyy yli puolella, mutta vakavat maksavauriot ovat harvinaisia.
Diagnostiikka
Diagnostiikan perustana on sarkoidoosille sopiva kliininen taudinkuva ja
tyypillinen radiologinen löydös. Histologinen löydös
osoittaa sarkoidoosissa nonkaseoottisen granulooman. Muut granulomatoottiset
sairaudet on poissuljettava.
Tutkimukset:
Potilaalta tulee ottaa tulehdus-kokeet, maksa- ja munuaiskokeet, s-Ca,
dU-Ca, ACE, immunoglobuliinit, verenkuva ja yskösnäytteet. Keuhkofunktio-kokeet
on syytä tutkia.
Bronchoskopiassa pyritään biopsiaan ja BAL-tutkimukseen.
Biopsia tulee kohdentaa löydöksen mukaan. BAL-näytteestä
arvioidaan lymfosyytti-määrä ja CD4/CD8 suhde ( yli 3.5
viittaa sarkoidoosiin ). Mantoux-koe kuuluu myös perustutkimukseen.
Thx-rtg on perustutkimus, HRCT tehdään harkinnan mukaan.
Biopsia:
Bronchoskopiassa voidaan ottaa transbronchiaalinen keuhkobiopsia tai keuhkoputken
limakalvobiopsia. Joskus thoracoskooppinen biopsia voi olla tarpeen. Biopsia
voidaan ottaa myös kaulan suurentuneista imusolmukkeista tai ihomuutoksista,
huulien limakalvoista tai konjunktivoista. Erythema nodosum- muutoksista
ja maksasta otetut biopsiat eivät ole käyttökelpoisia.
Tarvitaanko biopsiaa? :
Kliininen ja radiologinen löydös on 98 %:sti luotettava ensimmäisen
asteen sarkoidoosissa. Grad II:ssa luotettavuus on 89 %. Löfgrenin
syndrooman taudinkuva on niin luotettava, ettei biopsiaa tarvita.
Hoito
Hoidon indikaationa ovat vaikeat yleisoireet, keuhkosarkoidoosissa keuhkofunktioiden
aleneminen ja oireilu, sekä ekstrapulmonaalinen sarkoidoosi ( sydän-
ja neurosarkoidoosi, hyperkalsemia, merkittävä hyperkalsiuria
( yli 12 mmol/vrk ), nefrokalsinoosi, munuaisinsuffisienssi ja ihomuutokset
).
Luotettavia tutkimustuloksia lääkityksestä, annoksista
ja kestosta ei ole. Systeeminen kortikosteroidi on tarpeen henkeä
tai näköä uhkaavassa sarkoidoosissa. Kortikosteroidi on
peruslääke. Prednisoloni-annos on 30-40 mg/vrk. Tätä
annosta voidaan käyttää myös sydän-sarkoidoosissa.
Annosta alennetaan 2-3 kuukauden välein 5-10 mg / vrk, kokonaiskesto
on vähintään vuoden. Inhaloitavan steroidin käytöstä
on ristiriitaisia tutkimustuloksia. Vaihtoehtoisena lääkkeenä
voidaan käyttää metotreksaattia ( 10-25 mg /viikko tai atsatiopriinia
( 100-150 mg/vrk )
Joissakin tapauksissa voidaan käyttää klorokiinia tai
hydroksiklorokiinia. Syklosporiinista ei ole osoitettu olevan hyötyä.
Kokeiluluontoisesti on käytetty pentoksifylliiniä, talidomidia
ja TNF-alfaa. Neurosarkoidoosissa sädehoito on mahdollinen. Sydänsarkoidoosissa
voidaan tarvita tahdistinta. Elinsiirrot ovat mahdollisia.
Taudin kulku ja prognoosi
Sarkoidoosi on hyvänlaatuinen ja spontaani remissio tapahtuu noin
60-70 %:lla. Alle kolmanneksella potilaista on krooninen taudin kulku.
Mortaliteetti on vain alle 5 % ja syynä ovat vakavat keuhko-, sydän-
ja hermosto-komplikaatiot. 30- 50 % tarvitsee jossain vaiheessa hoitoa.
Ensimmäisen asteen sarkoidoosissa spontaani paranemine tapahtuu 55-
90 % tapauksista, grad II:ssa 40-70 %. Kolmannen asteen sarkoidoosista
paranee spontaanisti vain 10-30 % ja neljännen asteen taudissa alle
5 %.
Huonoon prognoosiin viittaa lupus pernio, krooninen uveiitti ja taudin
alku yli 40-vuotiaana. Krooninen, hoidolle reagoimaton hyperkalsemia on
huonon prognoosin merkki. Progressiivinen keuhkosarkoidoosi, neuro- tai
sydänsarkoidoosi ovat taudinkulultaan vakavia ja tavallisimmin syynä
sarkoidoosi-kuolemiin.
Lähdeluettelo:
Casella & Allon: The Kidney in Sarcoidosis, J.Am.Soc.Nephrol.-93:3:1555-62
Costabel: Sarcoidosis: clinical update, Eur Rspir J 2001:18: Suppl,
32, 56-68
Kinnula ym: Keuhkosairaudet: Sarkoidoosi, s 322-335
Nowak & Widenka: Neurosarcoidosis: a review of its intracranial
manifestation
J Neurol (2001), 248: 363-372
Schwarz&King: Interstitial Lung Disease; Sarcoidosis, 279-323
Shabetai: Sarcoidosis and the Heart: Current Treatment Options in Cardiovascular
Medicine 2000, 2: 385-397
Shimada et al: Diagnosis of Cardiac Sarcoidosis end Evaluation of the
Effects of Steroid Therapy by Gadolinium-DPTA-Enhanced Magnetic Resonance
Imaging
Am J Med. 2001;110;520-527
Sharma: Cardiac and Neurologic Dysfunction in Sarcoidosis; Clinics
in Chest Medicine, 1997, vol18, no 4, s 813-825
Uemura et al: Histologic diagnostic rate of cardiac sarcoidosis: Evaluation
of endomyocardial biopsies; Am Heart J 1999; 138; 299-302
Vinas & Rengachary: Diagnosis and management of neurosarcoidosis;
Journal of Clinical Neuroscience 2001;8;505-513
Yazaki et al: Comparison of clinical Features and Prognosis of Cardiac
Sarcoidosis and Idiopathic Dilated Cardiomyopathy:Am, Jour. of Cardiology:1998;82;537-540
Yazaki et al: Prognostic Determinant of Long-Term Survival in Japanese
Patient With Cardiac Sarcoidosis Treated With Prednisone: Am J Cardiol
2001:88:1006-1010
Tiivistelmän verkkoon siirsi 21.3.2002 Anne Salovaara