Oulun yliopisto/OYS

Sisätautien klinikka

22.09.2005

Hannu Romppanen

 

Antitromboottinen hoito epästabiilissa angina pectoriksessa/ sydäninfarktissa ilman ST-nousua ja ST-noususydäninfarktissa

 

1. Taustaa

 

   Nykyluokituksen mukaisesti äkilliseen sepelvaltimotautikohtaukseen kuuluvat ST-nousuinfarkti (STEMI), sydäninfarkti ilman ST-nousua (NSTEMI) sekä epästabiili angina pectoris. Sepelvaltimotautikohtauksen yleisin syy on sepelvaltimon seinämän ateroomaplakin repeämä tai haavauma ja siihen liittyvä verihyytymän kehittyminen. Jos sepelvaltimotukos johtaa sydänlihassolujen tuhoutumiseen, kehittyy STEMI . Kun plakin ruptuurasta aiheutuu merkittävää mikroembolisaatiota valtimon periferiaan, sydänlihaksen mikrosirkulaatio häiriintyy johtaen sydänlihaksen iskemiaan. Tällöin tila ilmenee  sydäninfarktina ilman ST-nousua.Tilanne rajoittuu epästabiiliksi rintakipuoireistoksi, mikäli hyytymä liukenee nopeasti itsestään  eikä merkittävää solutuhoa tällöin välttämättä kehity. Suomessa sepelvaltimokohtauksen hoitoon käytettiin 10v sitten 37 000 hoitojaksoa /v. Näistä valtaosa (24 000 hoitojaksoa) ilmenee ilman ST-nousua ja vain kolmannes on ST-nousuinfarkteja. Hoitojaksojen arvioidaan kaksinkertaistuvan vuoteen 2010 mennessä

 

ST-nousuinfarktissa on pyrittävä mahdollisimman nopeasti ja tehokkaasti sydämen reperfuusioon, jotta kehittymässä olevaa sydänlihasvaurion kokoa voitaisiin rajoittaa ja parantaa ennustetta.Epästabiilissa angina pectoriksessa ja ilman ST-nousua ilmenenvässä sydäninfarktissa hoitoratkaisuilla ei ole aivan yhtä kiire. On kuitenkin tiedostettava, että potilaan riski menehtyä tai saada pysyvä sydänlihasvaurio on suurimmillan vuorokausien kuluessa oireiden alusta. Näin ollen ripeästi aloitettu tehokas antitromboottinen hoito ja sepelvaltimoiden angiografiaan perustuva revaskularisaatiotarpeen arvio ovat keskeistä ennusteen parantamiseksi.

 

2. Epästabiilin angina pectoriksen ja sydäninfarktin ilman ST-nousua antitromboottinen hoito    

   Sepelvaltimokohtauksen hoidon valinnassa on keskeistä potilaan vaaran arviointi esitietojen, kliinisen tutkimuksen sekä EKG:n ja sydänlihasmerkkiaineiden perusteella. Mikäli potilaalla havaitaan suuren vaaran merkkejä, aloitetaan maksimaalinen antitromboottinen lääkitys.

                     

   Riippumatta vaaraluokituksesta asetyylisalisyylihappo (ASA) on yhä epästabiilissa angiinassa hoidon kulmakivi. ASA vähentää sydäninfarkteja sekä kuolleisuutta 50 % lumehoitoon verrattuna. Se estää verihiutaleiden syklo-oksygenaasia, jolloin tromboksaani A2 –tuotanto estyy. Suuret annokset eivät ole tehokkaampia kuin pienet.  Suomessa annokseksi on vakiintunut 100 mg / vrk, ensiannos annetaan 250mg pureskellen.. Asetyylisalisyylihappo on halpa, mutta ei kuitenkaan kovin tehokas trombosyyttiaggregaation estäjä, koska se ei vaikuta esimerkiksi ADP – tai trombiinivälitteiseen trombosyyttiaktivaatioon. Noin 10%:lla aspiriinia käyttävistä esiintyy lääkkeelle resistenssiä, minkä on todettu olevan myös ennusteellisesti merkityksellistä.  Mikäli potilaalla on jo aiemmin tiedossa ASA-allergia, on aloitettava klopidogreeli.

 

Mikäli potilaalla on jo aiemmin käytössä varfariini, on ACS:n yhteydessä osoitettu hyödylliseksi aloittaa ASA varfariinin rinnalle. Tutkimusten perusteella on  todettu merkitsevä riskin vähenemä iskeemisissä verisuonitapatumissa. Sen sijaan  varfariinin kanssa samanaikaisesti annetusta pienimolekyylisestä hepariinista tai hepariinista ei ole havaittu olevan merkitsevää hyötyä iskeemisten tapahtumien ehkäisyssä.

 

   Tienopyridiiniryhmään kuuluva klopidogreeli estää ADP - välitteistä verihiutaleaggregaatiota. Sillä on synergistinen vaikutus aspiriinin kanssa, mutta yhdistelmähoito ei kuitenkaan kykene aiheuttamaan täydellistä verihiutaleiden toiminnan estymistä. Klopidogreelin on todettu parantavan ennustetta äkillisessä sepelvaltimotautitapahtumassa yhdessä ASA:n rinnalla käytettynä. Klopidogreeli on aiheen myös aspiriiniallergikoille. Klopidogreelia aloitettaessa annetaan 300 mg:n latausannos, ja sitä jatketaan 75 mg:n ylläpitoannoksella vuorokaudessa. Lääkkeen hyöty on havaittavissa jo ensimmäisen hoitovuorokauden aikana, minkä takia sen aloitusta tulisi harkita mahdollisimman varhain potilaan tultua hoitoon. Pallolaajennushoitoa ajatellen klopidogreelista saavutettava hyöty on paras, mikäli lääke aloitetaan vähintään kuusi tuntia ennen toimenpidettä. Toisaalta päivystysohitusleikkaukseen joutuvilla potilailla klopidogreeli on ongelmallinen, sillä se lisää merkittävästi leikkauksenaikaista vuotovaaraa. Näillä potilailla lääke pitää lopettaa vähintään viisi vuorokautta ennen leikkausta. Mikäli potilas pääsee pikaiseen angiografiaan, on perusteltua aloittaa klopidogreeli vasta sen jälkeen kun on varmistunut, että jatkohoito on pallolaajennus tai konservatiivinen lääkehoito. Klopidogreelihoidon kesto määritellään yksilöllisesti. Pallolaajennuksen jälkeen sitä jatketaan vähintään kolme kuukautta ja lääkeainestenttauksen jälkeen suositaan nykyään puolen vuoden hoitoaikaa. Mikäli potilaalla on muita kardiovaskulaarisairauksia tai potilaalle on esimerkiksi aiemmin tehty ohitusleikkaus tai potilaalla on uusi tapahtuma aspiriinihoidon aikana, kannattaa harkita pitempää hoidon kestoa. CURE-tutkimuksen perusteella lääkkeen hyödystä on näyttöä ainakin vuoteen saakka. Myös klopidogreelia kohtaan on kuvattu resistenssiä, mutta sen kliininen merkitys on toistaiseksi tuntematonta

 

   Suonensisäistä hepariinia on aiemmin käytetty ASA:n lisänä epästabiilissa angiinassa, kun havaittiin, että yhdistelmähoidolla sairaalakuolleisuus ja sydäninfarktiriski vähentyivät merkittävästi pelkkään ASA:aan verrattuna. Hepariini estää sekä trombiinin että hyytymistekijä Xa:n vaikutusta. Hepariinin biologinen hyötyosuus on huono ihonalaisen annostelun yhteydessä, minkä takia suonensisäinen annostelu on suositeltavaa. Hepariinihoidon käytännön toteutuksessa haittana on, että sen yhteydessä tarvitaan säännöllistä veren APTT:n seurantaa. Pienimolekyylinen hepariini on nykyään syrjäyttänyt tavanomaisen hepariinin sepelvaltimotapahtuman hoidossa.

Hepariinia kannattaa kuitenkin suosia niillä sepelvaltimokohtauspotilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.

 

   Pienimolekyylinen hepariini (LMWH) aloitetaan ASA-lääkityksen rinnalla kaikille potilaille, joiden työdiagnoosina on sepelvaltimotautikohtaus. LMWH:n farmakokinetiikka ja ominaisuudet poikkeavat normaalista hepariinista. Ne estävät hyytymistekijä Xa:n aktiivisuutta, mitä kautta trombiinin tuotanto estyy. LMWH:n biologinen hyötyosuus on erinomainen ja puoliintumisaika pitkä, mikä mahdollistaa ihonalaisen annostelun. Niiden antikoagulanttivaikutus on paremmin ennustettavissa eikä rutiiniluonteista APTT:n monitorointia tarvita. LMWH – hoito ei myöskään aiheuta niin usein trombosytopeniaa ja osteoporoosia kuin tavanomainen hepariini. Lääkkeen eliminaatio hidastuu munuaisten vajaatoiminnassa ja iäkkäillä, mikä lisää vuotoriskiä. Näillä potilasrymillä hoitoannokset on puolitettava. Epästabiilin angiinan hoidossa on pienimolekyylisistä hepariineista paras näyttö on enoksapariinilla,joka on todettu hepariinia tehokkaammaksi. Enoksapariinin annos on 1 mg/kg x 2/vrk s.c. Potilaat, joilla sydänlihasmerkkiainearvot ovat suurentuneet, hyötyvät eniten hoidosta. LMWH voidaan lopettaa nopeasti pienen riskin potilailla, mutta muilla jatketaan angiografiaan asti. 

 

   Fondaparinuuksi on tehokas aktivoituneen hyytymistekijä X:n selektiivinen estäjä, jonka äskettäin osoitettiin (OASIS 5-tutkimus) olevan enoksapariinia jnkv tehokkaampi lääke akuutissa sydäntapahtumassa. Merkityksellisentä oli, että enoksapariiniin verrattuna sekä lievien että vakavien vuotojen määrä oli fondaparinuuksilla hoidetuilla vähäisempää. Lääkkeen annos on 2.5 mg s.c. x1 /vrk, mutta sillä ei ole toistaiseksi virallista indikaatiota äkillisen sydäntapahtuman hoitoon. Lääke sopii myös  potilaille, joilla on epäilty hepariinin indusoimaa trombosytopeniaa (HIT).

 

   Glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorien salpaajaa käytetään ASA:n ja pienimolekyylisen hepariinin ohella suuren riskin potilaille, joille suunnitellaan invasiivista tutkimusta ja hoitoa.. Verihiutaleiden glykoproteiinireseptoreden toimintaa estävät GP IIb/IIIa – reseptorien salpaajat estävät fibrinogeenin sitoutumista verihiutaleisiin, jolloin verihiutaleet eivät kykene takertumaan toisiinsa. Kliinisessä käytössä on kolme suonensisäisesti annosteltavaa IIb/IIIa estäjää: absiksimabi sekä pienimolekyyliset eptifibatidi ja tirofibaani . Nämä poikkeavat toisistaan farmakologisilta ominaisuuksiltaan. GP IIb/IIIa – reseptorien salpaajien kliinistä tehoa on testattu useissa satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksessa. Ne vähentävät merkittävästi iskeemisiä ja tromboottisia komplikaatioita epästabiilissa angiinassa ja suuren riskin sepelvaltimon pallolaajennuksen yhteydessä. Meta-analyysin perusteella GP IIb/IIIa – reseptorien salpaajat vähentävät sepelvaltimokohtauksessa merkittävästi myös kuoleman ja sydäninfarktin riskiä. Hyöty on selvin niillä potilailla, jotka hoidetaan invasiivisesti sepelvaltimon pallolaajennuksella.

Hoito kohdennetaan korkean riskin kriteerit täyttäville potilaille, ja erityisesti diabeetikot hyötyvät hoidosta merkittävästi. Ennen hoitopäätöstä on tarkistettava, ettei potilailla ole hoidon kontraindikaatioita (vuototaipumus, < 3kk vanha trauma/leikkaus, kontrolloimaton hypertonia > 170/100 mmHg). Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa pienimolekyylisten GP-estäjien annos on puolitettava, ja iäkkäiden potilaiden hoidossa on huomioitava lisääntynyt vuotoriskin vaara. Koska lääke vähentää kuolleisuutta ja sydäninfarktin riskiä jo ennen pallolaajennusta, se aloitetaan esihoitona ennen angiografiaa, ja sitä jatketaan valmisteesta riippuen 12-24 h pallolaajennuksen jälkeen. Sairaalassa, missä ei ole angiografian mahdollisuutta, aloitetaan ensisijaisesti pienimolekyylinen GP IIb/IIIa – reseptorin salpaaja. Jos angiografian jälkeen päädytään ohitusleikkaukseen, lopetetaan absiksimabi välittömästi angiografian jälkeen, ja pienimolekyyliset valmisteet vähintään 4h ennen leikkausta.

 

Bivalirudiini on uusi suora trombiinin estäjä, joka tehoaa myös trombiin sitoutuneeseen trombiiniin. Sen vaikutus ei ole antitrombiini III-välitteistä. Lääkkeen tärkeä käyttöaihe on HIT. REPLACE-2 tutkimuksessa verrattiin bivalirudiinia hepariinin ja glykoproteiini-estäjän yhdistelmään stabiileilla ja epästabiileilla sydänkatetrisaatiopotilailla. Bivalirudiini osoittautui yhtä tehokkaaksi kuin hepariinin ja glykoproteiini-estäjän yhdistelmä, mutta vuotokomplikaatiota bivalirudiini-ryhmässä oli sen sijaan merkitsevästi vähemmän. Näin ollen tärkeä käyttöaihe ovat vuotoherkät potilaat, joille suoritetaan sydänkatetrisaatio.

 

 

3. ST-nousu sydäninfarktin antitromboottinen hoito:

 

ST-nousuinfarktin hoidoksi suositellaan nykyään  ilman edeltävää liuotushoitoa välitöntä pallolaajennusta (primaari PTCA). Ellei tähän ole  mahdollisuutta, on hoidon kulmakivi liuotushoito. Sen yhteydessä antitromboottisena hoitona käytetään perinteisesti aspiriinia, jonka  hyöty osoitettiin jo varhain ISIS-2 tutkimuksessa. Kokonaiskuolleisuus ASA+liuotushoitoa saaneille oli 22% pienempi kuin pelkästään liuotushoidetuilla. ASA:n alkuannos on 250 mg pureskellen ja jatkossa 100 mg/vrk pysyvästi.

 

Liuotushoidon yhteydessä annetaan nykykäytännön mukaan myös enoksapariinia 30 mg i.v. Tämä pohjautuu ASSENT-3 tutkimukseen, missä verrattiin liuotushoidon yhteydessä annettuna enoksapariinia, hepariinia sekä GP IIb/III a – reseptorin salpaajaa toisiinsa.  Kuukauden seurannassa haitallisten sydäntapahtumien lukumäärä oli enoksapariiniryhmässä 11.4%, hepariiniryhmässä 15.4% ja absiksimabia saaneilla 11.1%. Turvallisuudessa ei ollut eroja ryhmien välillä. Kun teho yhdistettiin turvallisuuteen, olivat enoksopariini- ja glykoproteiini-ryhmät merkitsevästi parempia kuin hepariiniryhmä. GPestäjän ja trombolyysin yhdistelmähoitoa selvitettiin myös GUSTO-V tutkimuksessa. Siinä reteplaasia verrattiin absiksimabin ja ½ annos reteplaasin kombinaatiohoitoon. Kuolleisuudessa ei todettu eroa ryhmin välillä vuoden seurannassa. Näin ollen glykoproteiiniestäjistä ei vaikuta olevan lisähyötyä pelkän liuotushoidon yhteydessä. Primaarilla pallolaajennuksella hoidetut potilaat hyöytyvät GP-estäjähoidosta, mikä tulisi aloittaa mahdollisimman varhain ja mielummin jo ennen toimenpidettä.

 

Äskettäin on raportoitu mielenkiintoinen havainto liuotushoidon yhteydessä annetusta klopidogreelistä. CLARITY-TIMI 28 tutkimuksessa STEMI-potilaat saivat liuotushoidon yhteydessä klopidogreeliä tai plaseboa ja lähes kaikille tehtiin sepelvaltimoiden varjoainekuvaus myöhemmän  sairaalahoidon aikana. Primaari päätetapahtumina olivat varjoainekuvauksen aikainen infartisuonen verenvirtaus sekä  kuukauden seurannassa kuolema tai uusiutunut sydäninfarkti. Kokonaisriskinalenema oli 36% ja infarktisuonessa oli merkitsevästi parempi verenvirtaus verrattuna plaseboryhmään. Kuukauden seurannassa sen sijaan ei ollut eroja ryhmien välillä, kuten ei myöskään merkittävien vuotojen määrässä.

 

Kyseisestä tutkimuksesta on julkaistu PCI-CLARITY alaryhmäanalyysi potilaista, joille tehtiin sepelvaltimoiden varjoainekuvauksen yhteydessä pallolaajennus, jonka jälkeen kaikki potilaat saivat klopidogreeliä normaalin käytännön mukaan. Pallolaajennetuilla potilailla kuukauden seurannassa sydänkuoleman/uuden MI:n/aivohalvauksen riski oli 46% pienempi plaseboon verrattuna. Vaikuttaa siis siltä, että liuoitushoidetun STEMI:n yhteydessä aloitetusta klopidogreelistä näyttää olevan hyötyä infarktisuonen verenvirtauksen kannalta ja PCI-hoidettujen kokonaisennusteen kannalta. Nämä löydökset ovat ensimmäisiä ko. aiheesta ja niihin tulee suhtautua harkiten.

 

Mielenkiintoista STEMI:n hoidossa on myös ns. fasiloitu-PCI, mikä tarkoittaa esihoitoa GP-estäjällä tai GP-estäjällä sekä trombolyytillä. Kyseisen esihoidon jälkeen potilaan sepelvaltimot varjoainekuvataan lähituntien aikana. Aiheesta on jo julkaistu positiivisia tuloksia ja tärkeitä tutkimuksia on käynnissä, esim. FINESSE.

 

 

4. Lopuksi:

 

Suomessa on viimeaikoina tutkittu, miten akuutin koronaarisyndrooman hoitosuositukset käytännössä toteutuvat täällä kotimaassa.  FinACS tutkimuksissa 1 ja 2 seurattiin suomalaisten potilaiden hoitoa vuosina 2001 ja 2003. Tutkimusten perusteella perinteinen ACS lääkehoito toteutui hyvin, mutta GP-reseptorien salpaajien ja klopidogreelin käytössä oli kehittämistä Kyseisinä vuosina sairaalakuolleisuus väheni 4.2%:sta 2.3%:iin ja 6 kk:n kuolleisuus 10%:sta 7%:iin. Lisäksi ACS potilaan riskinarvio kehittyi ja suuren riskin potilaat löydettiin paremmin, millä on varmasti suuri merkitys ennusteen kannalta.

ACS potilaan hoidosta saadaan jatkuvasti uutta tietoa ja hoito kehittyy nopealla tahdilla. Aika näyttää tuleeko uusimmista havainnoista käytännön hoitoa

 

Kirjallisuusviitteet saa tarvittaessa kirjoittajalta

Tiivistelmän verkkoon siirsi 21.9.2005 Anne Salovaara