Oulun yliopisto/OYS
Sisätautien klinikka
Keränen Marja-Leena
14.9.2006


HEPATIITTI C


Epidemiologia

Maailmassa on noin 170 miljoonaa kroonistaa HCV-infektiota sairastavaa. WHO:n 2002 raportin mukaan vuosittain kehittyy yli 100 000 maksasyöpää ja yli 280 000 ihmistä kuolee kroonisen hepatiitti C:n vuoksi. Uuden C-hepatiitti tartunnan saa vuosittain 3-4 miljoonaa ihmistä. Ongelma on erityisen suuri kehitysmaissa. Suomessa todettiin vuonna 2004 uusia C-hepatiitteja n.1200 ja näistä kroonistuu tätä nykyä 50-80 %. C-hepatiitti on yleisin nuorilla aikuisilla 19-29 -vuotiailla ja yleisempi miehillä.

Hepatiitti C-virus

Hepatiitti C-virus on 30-60 nm:n RNA virus, jolla on 6 päägenotyyppiä ja useita alatyyppejä. Virus leviää veriteitse. Viruksen geneettinen heterogeenisyys on haaste antiviraali- ja rokotekehitykselle. Infektion kroonistumista edesauttaa korkea virustuotanto, korkea mutaatiotendenssi ja viruksen heikko T-soluvaste. Suomessa genotyyppijakauma yleisyyden mukaan on seuraava: 3a (42%), 1a (18%), 1b (17%), 2b (17%), 2a (1%) ja tyypittämätön 1 % (Lappalainen et al. 2001).

Riskitekijät

Tärkein riskitekijä on suonensisäiset huumeet sekä myös lävistykset ja tatuoinnit likaisilla neuloilla. Seksin välityksellä tauti tarttuu huomattavasti heikommin: vakiintuneessa heteroseksuaalisuhteessa tartuntariski on vain 0-0.6 % vuosittain, mutta riski nousee 4-6 %:een prostituoiduilla tai mikäli on useita partnereita. KTL:n tartuntatautirekisterin mukaan vuonna 2003 kaikista uusista C-hepatiiteista (n=1262) tarttui ruiskuhuumeiden välityksellä 47.9 %, seksin välityksellä 3.6 %, verituotteiden välityksellä 1.6 %, perinataalisesti 0.1 %. Tartuntatapa ei ollut tiedossa tai ilmoitettu 46.8 %:ssa. Hepatiitti C:n suhteen verituotteita on Suomessa aloitettu seuloa v. 1991.

Akuutti C-hepatiitti

Infektion itämisaika on 15-150 vrk. Akuutti infektio on suurimmalla osalla 75 %:lla oireeton, mutta toisaalta heistä useimmilla tauti kroonistuu. 75 % oireisena (pahoivointi, heikkous, ruokahaluttomuus ja ikterus) akuutin taudin sairastaneista paranee pysyvästi.
Alat nousee yleensä 4-12 viikon kohdalla ja HCV vasta-aineita on todettavissa 6vk-6kk tartunnasta. 3kk:n kohdalla vasta-aineita todetaan 90 %:lla. HCV-RNA on positiivinen 1-3 vk:a tartunnasta ja yleensä aina oireiden alkaessa.


C-hepatiitti infektion luonnollinen kulku

Ilman hoitoa akuuteista C-hepatiiteista kroonistuu 50-85 % ja heistä 20-30 %:lle kehittyy kirroosi 10-30 vuoden kuluessa. Kirroosi dekompensoituu 6-10 %:lla ja maksasyövän saa kirroosin komplikaationa 5-10 %.

Krooninen C-hepatiitti

Tauti on hiipivä ja usein 25-30 vuotta oireeton. 2-20 -kertaisesti koholla olevat transaminaasit johtavat tavallisesti selvittelyihin. Toisaalta normaalit arvot eivät sulje pois kroonista (histologista) hepatiittia tai kirroosia. Oireet tulevat yleensä vasta pitkälle edenneessä kirroosissa. Varsinainen oireinen vaihe onkin sitten monesti lyhyt 1-5 v.
Krooniseen C-hepatiittiin liittyy harvinaisia ekstrahepaattisia manifestaatioita kuten kryoglobunemia, membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti, porfyria cutanea tarda, sjögrenin syndrooma, autoimmuunityreoidiitti, lichen planus, non-hodkgin lymphooma, dm (II), mooren sarveiskalvohaavauma, antifosfolipidisyndrooma, hemolyyttinen anemia ja aplastinen anemia sekä mahdollisesti muitakin.

Ennusteeseen vaikuttavat tekijät

Infektion jälkeen kehittyvän maksavaurion kulku on hidas, eteneminen yksilöllistä ja etukäteen huonosti ennustettavissa. Siihen vaikuttavat sekä isäntä että viruksen alatyyppi.
Viruksen tyyppi 1b liittyy nopeimpaan maksavaurion etenemiseen ja heikompaan lääkehoitovasteeseen. Parhaat hoitotulokset saavutetaan genotyypissä 2 ad 95 %. Genotyypeissä 1 ja 4 hoitovasteet jäävät noin 50 %. Genotyypissä 2 ja 3 hoitovasteet ovat parempia 70-95 %:n luokkaa. Korkea viremia-aste alkuvaiheessa heikentää hoitotuloksia.
Isännästä riippuvia maksavaurion etenemistä nopeuttavia tekijöitä ovat: miessukupuoli, tartunta yli 40 -vuotiaana, alkoholin käyttö yli 140 g/viikko, ylipaino, tupakointi, maksan rasvoittuminen ja maksan korkea rautapitoisuus, hemokromatoosiin liittyvä HFH-genotyyppi ja samanikaiset HIV ja hepatiitti B-infektiot. HIV positiivisilla maksavaurio etenee huomattavasti nopeammin ja johtaa merkittävästi aiemmin maksakirroosin kehittymiseen.

Diagnostiikka

Epäily taudista herää tavallisesti kohonneiden ALAT tai ASAT arvojen perusteella. Seulontatutkimuksena käytetään HCV-vasta-aineita ja varmistustutkimuksena HCV-RNA (HCV-NHO) määritystä. Nämä voidaan määrittää jo avoterveydenhuollossa. Huomattavaa on että HCV-RNA fluktuoi ja HCV-NHO voi käydä välillä negatiivisena ja näin ollen yksittäinen negatiivinen tulos ei poissulje viremiaa vaan testiä täytyy toistaa.
Maksafunktio tutkimukset kannattaa kertaalleen tarkistaa. HCV positiivisilta kannattaa seuloa myös HIV ja Hepatiitti B virusinfektiot.
Erikoissairaanhoidossa tehdään ennen hoitoa kertaalleen virustyypitys (HCV-NHTy) ja määritetään kvantitatiivinen virusmäärä (HCV-NH). Nämä tehdään hoitoaikojen määrittämiseksi sekä hoitovasteen seuraamiseksi (HCV-NH).
Rutiininomaisesta maksabiopsiasta genotyyppien 2 ja 3 osalta ennen hoitoa on luovuttu. Sitä suositellaan kuitenkin tehtäväksi myös tyypissä 2 ja 3 lääkehoitoa harkittaessa, mikä ALAT-arvot ovat toistuvasti normaalit tai matalat (<1.5 x normaalin yläraja). Genotyypissä 1,4, 5 ja 6 sitä suositellaan tehtäväksi pitempien hoitoaikojen ja heikompien hoitotuloksien vuoksi. Hoitopäätös perustuu maksabiopsiassa todettavaa tulehdukseen ja sidekudoksen esiintyvyyteen

Ketä seulotaan?

Riskiryhmät, joita ovat:
o Suonensisäisten huumausaineiden käyttäjät
o Potilaat, joilla epäselvä transaminaasinousu
o Altistus HCV positiiviselle verelle (neulanpistovahingot)
o HIV-positiiviset
o Ennen 1990 verituotteita saaneet
o Hemofiilikot, hemodialyysipotilaat
o HCV-positiivisten äitien lapset
o HCV-positiivisten perheenjäsenet ja seksipartnerit

Hoitoarvioon erikoissairaanhoitoon lähetetään potilaat, joilla HCV-vasta-aineet ovat koholla ja HCV-NHO on positiivinen ja joilla ei ole hoidon vasta-aiheita. Maksa-arvot itsessään voivat olla normaalit. Potilaan pitäisi olla motivoitunut hoitoon, mikä on raskas ja vaatii paljon seurantaa. Huumeabstinensin pitäisi kestää noin vuoden ennen hoitoa ja potilaalla ei saisi olla päihderiippuvuutta, mikä heikentää hoitotuloksia.

Hoidon tavoitteet

Lääkehoidon tavoitteena on viruksen lisääntymisen estäminen ja eradikaatio.
Koska C-hepatiittiviruksen kantajat ovat useimmiten oireettomia, hoidon aiheena on estää taudin etenemisen kirroosiksi ja siihen liittyvien komplikaatioiden ja liitännäissairauksien ehkäisy sekä tartuttavuuden vähentäminen. Maksasyöpä on kuitenkin kirroositasoisen C-hepatiitti-infektion ensimmäinen ja tavallisin komplikaatio (Benvegnu et al. 2004). Lisäksi hoidon tavoitteena on HCV:n liittyvien muiden sairauksien oireiden helpotus (vaskuliitti ym.).

Lääkehoito

Peruslääke, joka tehoaa C-hepatiittivirukseen on alfa-interferoni (alpha 2a tai 2b). Interferoneilla on sekä antiviraalista että antifibroottista tehoa. Interferonien teho viruksia vastaan perustuu osin ribonukleaaseja aktivoivien proteiinien kuten 2´-5´-oligoadenylaattisyntetaasin vapautumiseen, joka johtaa viruksen mRNA:n hajoamiseen. Liittämällä perinteisiin interferoneihin polyetyleeniglykoliketju kovalentilla sidoksilla geeniteknologian menetelmin voidaan lääkkeen imeytymistä ja poistumaa munuaisten kautta merkittävästi hidastaa, jolloin saadaan pidempi vaikutusaika, parempi teho ja vähemmän sivuvaikutuksia. Nykyään onkin siirrytty lähes yksinomaan pegyloituihin interferoneihin alpha-2b ja -2a (Pegintron R ja Pegasys R), jotka voidaan pistää kerran viikossa ihon alaiseen rasvakudokseen.
Ribaviriinin (Rebetol R tai Copegus R) yhdistäminen interferonihoitoon parantaa tutkimusten perusteella merkittävästi hoitotuloksia. Ribaviriini on synteettinen guanosiinia rakenteellisesti muistuttava nukleosidianalogi, joka tehoaa useisiin RNA- ja DNA viruksiin. Monoterapiana se ei tehoa C-hepatiittiin ja vaikka ALAT-arvot laskevatkin, se ei vaikuta HCV-RNA tasoihin. Ribaviriini otetaan päivittäin ja annos (800-1200mg) määräytyy virustyypin ja potilaan painon mukaan.
Nykyisin käytössä oleva kombinaatio hoito OYS:ssa on pegyloitu interferoni+ribaviriini. Hoito on potilaalle ilmaista tartuntalain mukaan.
Tavallisimmat interferonihoidon sivuvaikutukset ovat flunssan kaltaiset oireet, joita voi hoitaa tulehduskipulääkkeellä ja pistämällä interferoni juuri ennen nukkumaanmenoa. Muita tavallisia sivuvaikutuksia ovat pahoinvointi, ruokahaluttomuus, ripuli, unettomuus, ärtyisyys, masennus, hiustenlähtö, kuiva iho ja ihon kutina sekä pistospaikan reaktiot. Leukosytopeniaa ja neutropeniaa voi ilmetä ja tämän vuoksi pvk ja neutrofiilit tarkistetaan 2 viikon välein. Tarvittaessa interferoniannosta pienennetään. Myös anemiaa ja kilpirauhasen toimintahäiriöitä voi ilmetä.
Ribaviriini kertyy elimistössä etenkin punasoluihin ja voi aiheuttaa hemolyyttistä anemiaa. Munuaisten vajaatoiminta heikentää merkittävästi ribaviriinin poistumaa. Ribaviriini on teratogeeninen ja luotettavasta raskauden ehkäisystä on huolehdittava vielä 6 kk hoidon päättymisestä. Tämä koskee myös miespotilaita.

Lääkehoidon kontraindikaatiot

Yleisiä hoidon vasta-aiheita ovat huume-, lääkeaine- tai alkoholiriippuvuus. Lisäksi vaikea yleissairaus tai vaikea maksan vajaatoiminta loppuvaiheen kirroosissa katsotaan hoidon vasta-aiheeksi.
Interferonihoidon vasta-aiheiksi katsotaan: psykoosi tai vaikea depressio, neutro- tai trombopenia, epästabiili epilepsia, elinsiirto (muu kuin maksa). Relatiivisiksi interferonihoidon vasta-aiheiksi katsotaan vaikea koronaaritauti, autoimmuunihepatiitti ja huonossa hoitotasapainossa oleva DM.
Ribaviriinihoidon vasta-aiheita ovat raskaus tai luotettavan ehkäisyn puuttuminen, vaikea munuaisten vajaatoimina, anemia ja hemoglobinopatiat. Relatiivisia hoidon vasta-aiheita ovat kontrolloimaton hypertensio tai oireinen koronaaritauti hoidosta huolimatta.

Hoidon tuloksia määritellään:

SVR= pitkäaikainen hoitovaste, HCV-RNA neg väh. 24 vk hoidon loputtua. Hoidon tavoite.
RVR= nopea hoitovaste, HCV-RNA neg tai 2 log pudotus hoitoviikolla 4.
EVR= varhainen hoitovaste, HCV-RNA neg tai 2 log pudotus hoitoviikolla 12.
ETR= vaste lääkehoidon päättyessä, HCV-RNA negat hoidon loppuessa 24/48 vk.
Relapsi= uusiutuminen, ETR+,SVR-.
Non-responder= ei vastetta hoidolle, HCV-RNA positiivinen 12/24 vk hoidon alusta

Hoidon toteutus kroonisessa C-hepatiitissa OYS:ssa tällä hetkellä

HCV-genotyyppi 2 ja 3:
Annetaan peginterferoni alpha 2a:ta 180 mikgrograammaa/vko tai peginterferoni alpha 2 b:tä 1.5 mikrogrammaa/kg/vko s.c ja ribaviriinia 800 mg p.o /vrk. Katsotaan HCV-PCR 12 viikkoa hoidon alusta ja mikäli se negatiivinen tai >2 log pudotus virusmäärässä hoitoa jatketaan täydet 24 viikkoa täyteen. Mikäli HCV-PCR on 12 vko:n kohdalla positiivinen tai virusmäärässä on < 2 log pudotus niin hoito päätetään tuloksettomana ja jäädään odottelemaan parempia hoitoja.

HCV-genotyyppi 1 ja 4:
Annetaan peginterferonia alpha 2a:ta tai 2b:tä sama annos/vko kuin genotyypissä 2 ja 3, mutta ribaviriinia annetaan isompi annos painon mukaan 1000-1200 mg/vrk. HCV-PCR katsotaan 12 viikon kohdalla ja mikäli se on negatiivinen tai >2 log pudotus virusmäärässä jatketaan hoitoa 48 vko:a täyteen. Jos HCV-PCR on positiivinen tai virusmäärässä on alle 2 log pudotus hoitoviikolla 12, hoito lopetetaan tuloksettomana.

Yllämainitut hoitoajat ja lääkeannokset perustuvat mm. seuraaviin perustutkimuksiin Manns et al. 2001, Fried et al. 2002 ja Hadziaynnis et al. 2004.

Räätälöidyt hoidot

Viime vuosina on julkaistu useita pieniä tutkimuksia (Dalgard et al. Hepatology 2004, Mangia & Andriulli, J Hepatol 2004 ja von Wagner et al. Gastroenterology 2005), joissa on saatu viitteitä siitä että genotyypeissä 2 ja 3 lyhyempi hoitojakso 12-16 viikkoa voisi olla riittävä, mikäli hoitoviikolla 4 saavutetaan RVR.
ACCELERATE on ensimmäinen suuri randomoitu kansainvälinen monikeskustutkimus (Shiffman et al. EASL 2006), missä oli mukana 1469 aiemmin hoitamatonta yli 18 vuotiasta genotyyppi 2 tai 3 potilasta. Tulokset olivat samansuuntaiset kuin aiemmissa pienemmissä tutkimuksissa. Nopean virusvasteen (RVR) sai valtaosa (67 %) potilaista ja SVR oli 16 viikon hoidolla (PEG-IFN alfa 2a 180 mikrog + ribaviriini 800 mg) 82 % ja 24 viikon hoidolla 90 % . Potilailla, jotka eivät saavuttaneet RVR, hoidon lyhentäminen ei kannattanut (SVR 16 vko:n hoito 27 % versus 24 viikon hoito 49 %). Yhteenvetona voisi sanoa, että yleisesti ottaen 24 viikon hoito on parempi kuin 16 viikon hoito, mutta RVR:n saavuttaneilla potilailla myös lyhyemmällä hoidolla saadaan hyvät pitkäaikaiset hoitovasteet.

Myös genotyyppi 1 suhteen on tutkittu hoitoaikojen räätälöintiä. 24 viikon hoidolla on saavutettu hyviä pysyviä hoitotuloksia ( SVR 83 %), mikäli RVR on saavutettu hoitoviikolla 4 (Ferenci et al. 2006). Hoitotulokset tässä tutkimuksessa paranivat edelleen 92 % 24 vk:n hoidolla, mikäli lähtötilanteen virusmäärä oli matala. Toisaalta vain 20-30 % genotyyppi 1 potilaista saavuttaa RVR. Standardi hoito tyyppi 1 on edelleen 48 viikkoa, mutta sivuvaikutukset ja hoidon keskeyttämiset jäävät vähäisimmiksi, jos selvittäisiin 24 viikon hoidolla (Stefan Zeuzem et al. Journal of Hepatology 44, 2006).

Akuutin C-hepatiitin hoito

Tauti diagnosoidaan harvoin akuutissa vaiheessa, mutta hoitovaste on parempi kuin kroonisessa hepatiitissa. Kontrolloimattomassa 44 potilaan tutkimuksessa annettiin interferoni-alfa-2b 5 milj. yksikköä päivittäin 4 viikkoa ja sitten 3 x viikossa vielä 20 viikkoa. SVR saavutettiin peräti 98 %:lla (Jaeckel et al. 2001). Verrattaessa PEG-IFN monoterapiana (n=20) yhdistelmälääkitykseen (PEG-IFN+ribaviriini, n=20), SVR ei todettu merkittävää eroa ryhmien välillä (80 vs. 85 %) (Kamal et al. Hepatology 2004).
Oireisessa akuutissa C-hepatiitissa tapahtuu spontaani puhdistuma 50-70 %:ssa yleensä 12 viikossa. Näin ollen akuutti hepatiitti hoidetaan, mikäli HCV-RNA on positiivinen 12 viikkoa tartunnasta.
Oireettomat pitäisi saada hoitoon nopeammin, koska kroonistumisen riski on 75 %.

Seuranta hoidon jälkeen

6 kk:n kuluttua hoidon loputtua arvioidaan pitkäaikainen hoitovaste määrittämällä HCV-NHO. Lisäksi tarkistetaan transaminaasit, maksan funktiokokeet sekä HCV va:t, jotka tosin voivat säilyä positiivisina vuosia. Kontrolli maksabiopsiaa ei tarvita.Jatkossa vuosittain seuranta avoterveyden huollossa, jolloin tarkistetaan transaminaasit, HCV-NHO, HCV-va.
SVR saavuttamisen jälkeen tauti relapoituu yleensä ensimmäisen viiden vuoden aikana keskimäärin 5 %:lla. Tämän jälkeen relapsiriski on pieni. SVR:n saavuttaneiden potilaiden elinaikaennuste ei eroa muusta väestöstä.

Seuranta mikäli hoidolle ei vastetta tai hoito kontraindisoitu

½-1 vuoden välein tarkistetaan avoterveydenhuollossa transaminaasit, bilirubiini, inr ja albumiini. Potilaat lähetetään uuteen konsultaatioon erikoissairaanhoitoon noin 3-5 vuoden kuluttua, jolloin arvioidaan uudet lääkehoitomahdollisuudet ja mahdollisesti tehdään maksabiopsia.
Kirrootikoilta tarkistetaan edellisten lisäksi AFP ja maksan UÄ tutkimus hepatoomariskin vuoksi vuosittain. Maksan vajaatoiminta hoidetaan kuten muissakin maksasairauksissa. Loppuvaiheen maksakirroosi on maksansiirron aihe.

Maksansiirto

Virusinfektion vuoksi Euroopassa päätyi maksansiirtoon 1988-2004 välisenä aikana 12886 potilasta (41 % siirroista) ja näistä puhtaasti C-hepatiitin vuoksi 8082 (63 %). USA:ssa C-hepatiiti on yleisin maksansiirron syy. C-hepatiitti uusii siirtomaksaan ja eteneminen on nopeampaa korreloiden immunosuppressiiviseen lääkitykseen. Hoito (retransplantaatio, lääkityksen ajoitus) on vakiintumatonta.

C-hepatiitin ennaltaehkäisy

Tehokasta rokotetta ei ole pystytty kehittämään viruksen suuren muuntautumiskyvyn vuoksi. Ennaltaehkäisy kannattaa suunnata riskiryhmiin erityisesti iv-huumeiden käyttäjiin (puhtaat neulat, ilmaiset anonyymit testaukset, huumevieroitus). Neulanpistovahinkoja yritetään välttää.

Lopuksi

PEG-interferonin ja ribaviriinin kombinaatiolla hoitovasteet ovat selkästi parantuneet
genotyypissä 1 yli 50 %:iin ja genotyypissä 2/3 70-95 %:iin. Genotyypissä 2 ja 3 voisi riittää 12-16 viikon hoito, mikäli HCV-PCR on negatiivinen viikolla 4. Vastaavasti genotyypissä 1 mahdollisesti voitaisiin harkita 24 viikon hoitoa, jos saavutetaan RVR ja lähtötilanteen virusmäärä on matala.
Hoitoindikaatiot ovat laajentuneet potilaihin, joilla on normaalit maksa-arvot, lieviin hepatiitteihin, kirrootikoihin, IFN nonrespondereihin ja korvaushoitopotilaihin.
Uusia spesifisempiä lääkkeitä, kuten mm. HCV:n proteaasin, polymeraasin ja helikaasin estäjiä kehitellään jatkuvasti, vaikkakaan niistä mikään ei ole kliinisessä käytössä. Myös pitempiä ylläpitohoitoja 3-4 v puolta pienemmällä PEG interferoniannoksella tutkitaan (HALT C, COPILOT ja EPIC). Copilot:ssa on mukana myös kolkisiini. Ylläpitohoidon tavoitteena on non-respondereilla estää maksakirroosin synty ja vähentää maksasyövän riskiä.

Kirjallisuusviitteet saatavissa tarvittaessa esittäjältä.

Tiivistelmän verkkoon siirsi 13.9.2006 Irene Tuomela-Törmänen